【分子对接教程】小分子-小分子对接(DOCK 6.9)

【分子对接教程】小分子-小分子对接(DOCK 6.9)

用途

使用UCSF DOCK 6.9程序进行分子对接计算,研究小分子与小分子(主-客体)的结合模式与相互作用。例如,研究环糊精与药物小分子的包埋、药物小分子在聚酰胺膜表面的结合。

注意:两个简单小分子之间可能因无法生成小球、定义口袋而无法进行分子对接计算,请考虑采用【小分子-小分子对接(Vina)】方案。

预备知识

分子对接的算法流程

  1. 将配体放置在受体口袋中,搜索/调整配体构象,获得可能的结合构象;

  2. 对每种结合构象进行打分评估,筛得若干最佳打分构象,称为姿势(Pose)或模式(Mode)。

定义口袋

该步骤的目的是告知程序在受体中哪个区域进行分子对接。

大致流程是:

  1. 使用小球填充受体表面的空腔;

  2. 指定位点,并选择位点附近某范围内的小球;

  3. 设置盒子将小球包裹住,在盒子内生成能量格点(Grid);

  4. 配体分子将沿着小球摆放,并在此盒子内计算格点打分(Grid Score)。

计算模式

本方案提供5种计算模式:

  • 柔性配体对接

    这是最主要最常用的功能,对应的是上述分子对接算法流程中的两个环节。

  • 固定锚点对接

    如果配体分子已经在口袋中,想搜索更好的结合取向,可用这种模式。

  • 刚性配体对接

    配体自身保持刚性,经平移、旋转,在口袋内寻找合适的结合取向。

    该模式仅适用于特殊情况,例如:希望配体保持某种特殊的构象。

  • 原位优化

    当配体分子(的坐标)已在口袋中,使用该模式可在受体存在的情况下,优化配体的构象并获得打分。

    常用于优化晶体结构中的配体、手动对接或其他软件对接的结果、研究局部化学修饰对配体结合的影响。

  • 打分评价

    当配体分子(的坐标)已通过某种方式位于口袋,使用该模式对其结合构象进行打分评价。

    常用于比较不同软件的对接结果、评价某种结合构象的优劣。

对接打分

DOCK 6.9的对接打分是Grid Score,该值越小表示结合力越强,Grid_vdwGrid_es分别为范德华力(可理解为非极性作用)贡献和静电力(可理解为极性作用)贡献,Internal Energy是指受体-配体之间的排斥力。

Grid Score = Grid_vdw + Grid_es

注意:Grid打分是以生物大分子-有机小分子体系的实验数据拟合得到的,在《蛋白/核酸/多肽-小分子对接(DOCK 6.9)》一文中提到的经验法则不适用于小分子-小分子体系,但其相对值和作用力贡献值仍可用作结合力分析的参考指标。

入口

平台地址:https://cloud.yinfotek.com/

功能入口:左侧菜单栏【计算方案】->【大方案】->【分子对接】->【小分子-小分子对接 DOCK 6.9】

步骤

配置任务

  1. 上传受体和配体文件

    1、两者须事先处理,可参考《准备化合物结构》教程。

    2、对于环糊精这类分子,用户可从Crystallography Open Database (COD)数据库(http://nanocrystallography.org/http://crystallography-online.com/)找到它(或类似物)的晶体结构,再自行处理或使用【准备化合物结构】小工具处理;

    3、对于聚酰胺膜这类较大较复杂的分子,用户应自行准备,本平台暂无相应工具。

  2. 定义对接口袋,有2种方式:

    • 上传文件

      上传一个分子坐标文件,以指定盒子中心。

    • 以受体为位点

      以受体中心为位点,不必额外上传文件。

      例如:受体为环糊精,预期配体结合在其内部空腔中,可用此方式。

  3. 点击【显示盒子】;

  4. 观察视图中的盒子

    盒子是否足够大,能否把口袋(或整个受体)完全包裹,能否完全容纳配体分子?若否,调整口袋范围盒子边缘,点击【显示盒子】或重新执行上一步。

  5. 选择【计算模式】及设置其他参数

    如无特殊要求,选择默认的“柔性配体对接”计算模式和默认参数即可。

  6. 点击【提交】,选择支付方式后,点击【确认】。

分析结果

计算完毕后,从【我的项目】->【项目列表】->【项目详情】找到任务,点击【查看】,进入分析页面。

  1. 查看打分

    查看打分列表,了解各个构象的打分分布,比较各化合物的打分差异,注意范德华力静电力是否有显著特点。

    Grid_vdw(负数)数值较小时,通常意味着具有较多疏水作用。一个单位的Grid_es通常对应着一个极性作用(例如:盐桥、氢键、π-阳离子相互作用),盐桥、氢键较多时有利于固定配体结合取向。

  2. 分析相互作用

    通过视图分析受体-配体间相互作用,挑选符合预期、能够解释问题的结合模式。通过控制面板调整显示样式,点击【截图】下载高清图片。

  3. 提取构象

    选择你要提取的化合物构象,填写输出文件名,点击【提取】。该功能主要用于提取对接结果用于其他分析。

  4. 合成复合物

    步骤同提取构象。该功能主要用于生成受体与对接结果的复合物,用于其他分析。

  5. 文件列表

    从这里可以下载所有计算文件。