殷赋科技招贤纳士

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广州市殷赋信息科技有限公司(简称“殷赋科技”),是一家长期从事生物医药计算服务的高新技术企业,拥有自主研发的云计算平台——殷赋云。现阶段使命是通过殷赋云平台以及配套服务,推广“计算与实验”相结合的科研模式,推动科研机构发展,提升我国科研水平。目前主要从事药物设计与筛选、计算化学、计算生物学及机器学习等领域的计算服务和技术培训。我司在本领域深耕多年,积累了丰富的经验知识,为国内大量科研机构提供了专业服务。本次招聘旨在招募具有丰富经验的计算专家,进一步完善部门职能,提升服务质量。

职位描述

  • 分子模拟/药物设计计算专家
  • 工作地点:广州番禺
  • 上班时间:9:00-18:00
  • 待遇福利:年薪24-30万,五险一金,带薪年假,节日福利。

岗位职责:

  1. 负责计算部门,独立承担计算项目,进行可行性分析,制订研究方案,使用中英文撰写相关报告;
  2. 定期开展相关技术培训课程;
  3. 负责专家咨询服务,协助建立优质的客服体系;
  4. 协助开发人员进行计算平台的开发,提供必要的专业知识技术支持;
  5. 跟踪计算领域的最新研究动态,撰写公众号文章。

任职要求:

  1. 热爱祖国,品行端正,工作认真,心态积极;
  2. CADD、计算化学、计算生物学、药物化学、生物信息学等相关专业;
  3. 硕士学历,有3年以上相关岗位工作经验;
  4. 具有丰富的生物体系计算经验,熟悉分子对接、分子动力学模拟、自由能计算、量化计算等的原理、流程、技巧;
  5. 熟练使用分子模拟/药物设计/量化计算常用软件,包括但不限于DOCK6、Autodock、MOE、Schrodinger、DS、Amber、Gromacs、Gaussian、ORCA、MOPAC,有一定的理论基础,熟悉相关技术特点与适用条件;
  6. 熟悉药物筛选及药物设计的流程和方法;
  7. 熟悉Linux系统,会编写Shell脚本,掌握Python/R/C/C++等一种或多种语言;
  8. 具有较好的审美水平,能使用PyMOL、Chimera、VMD等软件制作精美的学术图片和动画;
  9. 具备良好的英文读写能力,发表过单篇3分或以上的SCI研究型论文,;
  10. 具备较强的团队合作精神和自我管理能力。

联系方式:

简历请发送至:hr@yinfotek.com   关经理:020-37757697


跟我学药物设计 | 药物的分子结构

跟我学药物设计

殷赋科技团队正在陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题学习专 栏。让我们共同夯实基础,开拓思路,在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。

本期是【跟我学药物设计】专栏第三篇文章,我们会围绕药物的分子结构展开介绍。

药物的分子结构

药物设计的物质基础是药物和靶标。在体内,药物小分子通过与特定生物大分子靶标产生相互作 用,达到预期的药效。

药物的分子结构决定了它的物理化学性质,以及与生物大分子相互作用时表现出来的生物学效 应。通过对上市药物和候选药物的结构进行分析、归纳,可以获得药物分子结构的一些共同特 征,在设计药物分子时参考这些特征,可以有效提高药物研发的成功率。下文介绍药物分子结构 的共同特征。

嘿!大家认识上图的结构吗?
欢迎在留言区告诉我们。

01

手性

目前,临床使用的药物中50%是手性药物,归因于构成药物靶标的基本单元(氨基酸和核苷酸 等 ) 都 是 手 性 分 子 。 手 性 药 物 含 有 手 性 中 心 , 它 是 一 对 互 为 实 体 与 镜 像 的 对 映 异 构 体 (Enantiomer)。对映异构体的理化性质基本相似,但旋光性上的差异会导致生物活性、代谢途 径、代谢产物毒副作用上有时存在很大的差别。因此,药物化学家在制备手性分子的过程中需要 考虑旋光性导致的差别。在药物研发领域,以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内 容为主的研究是一个重要组成部分。

什么是手性分子?

手性分子,是化学中结构上镜像对称又不能完全重合的分子。碳原子在形成有机分子的时候,4个 原子或基团可以通过4根共价键形成三维空间结构。当相连的原子或基团都不同时,就会形成两种 对称的分子结构。这两种分子物理性质相同,化学性质却可能有很大差异,两者在药力、毒性等 方面往往存在差别,有的甚至作用相反。这种情形就像镜子内外的物体那样,看上去互为对应。 由于是三维结构,它们不管怎样旋转都不会完全重合,就像左手和右手那样,这两种分子因此具 有手性,称为手性分子。它们互为同分异构体,这种异构形式称为手性异构,分为R型和S型。

生物分子都有手性,即分子形式的左撇子(左旋)和右撇子(右旋)。法国生物学家巴斯德发现酒 石酸晶体的镜像后,手性分子引起了科学家的极大兴趣。然而,手性分子的形成原因却一直让人 迷惑不解。2006年6月16日,英国《自然》杂志的一篇文章称,美国研究人员发现,物质的固 (体)-液(体)相平衡可能参与了生物分子手性的形成。比如,氨基酸固(体)-液(体)相的平衡,可以 由刚开始的小小的不平衡导致严重偏向一种手性形式,即左旋或右旋。而这种现象出现在水溶液 中,因而也可以解释生命起源以前的左手性和右手性,即为何左右手性数量相当的分子为何会转 变成生物分子偏爱一种手性。而物质世界中有活性作用的分子常常是左旋,如左旋糖苷。

手性是生命过程的基本特征,构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝 大多数具有手性,被称为手性药物。手性药物和它的对映异构体(简称“对映体”)在药力、毒性 等方面往往存在差别,甚至作用相反。20世纪60年代一种称为反应停的药物(一种孕妇使用的镇 定剂,已被禁用)上市后导致1.2万名婴儿生理缺陷。后经医学研究发现,反应停药物实际上是两 种对映体的混合物,右旋体(R构型)具有镇静作用,而左旋体(S构型)对胚胎具有强烈的致畸 作用。该事件引起了人们对手性药物的极大关注。此后数十年,各国对手性药物的上市都提出了 严格的要求。手性药物及其对映体的区分,在药物研发中十分重要。

02

类药性

在药物研发早期,药物化学家通过对已知药物的结构和性质特征进行统计分析,归纳总结出一些 共性规则用来预判一个化合物能否成为药物。这方面最著名的成果当属1997年辉瑞公司资深药物 化学家克里斯多夫·里宾斯基(Christopher Lipinski)提出的筛选类药分子的成药五规则 (Lipinski’s Rule-of-Five)

1、氢键供体数不超过5个;

2、氢键受体数不超过10个;

3、亲 脂性clogP值不超过5;

4、分子量在500以下;

5、可旋转键数不超过10个【1,2】。

符合里宾斯 基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质,在生物体内代谢过程中也会有更高的生物利用 度。在药物研发领域,里宾斯基五规则常被用于对化合物库的初筛,以期摒除不适合成为药物的 分子,从而缩小筛选的范围并降低药物研发成本。但值得注意的是,该规则是针对口服药物提出 来的,并不适用所有药物。因而,一些药物化学家仿照里宾斯基五规则提出了用于筛选类先导化 合物的五规则。

03

药物分子的共同结构特征

1996年,美国Vertex制药公司的研究人员把药物分子结构类比成“骨架”和“侧链”,他们将一 个分子分割为四个单元,即环体系、连接子、侧链和骨架。依据这样的划分,药物化学家就可以 在每个单元库之下获得涵盖设计所需的各种化学类型的分子结构库。骨架跃迁方法便是在各种化 学类型的分子结构库中,尝试发现具有不同骨架但显示相同或相近药理活性的分子,由此扩大候 选活性化合物的数量和多样性。

从生物活性化合物中提取的分子骨架在药物化学中备受关注。骨架跃迁(Scaffold Hopping)策 略通过替换分子骨架(核心结构)但保持原有活性的方式有效扩大先导化合物的化学空间。

“骨架跃迁”概念源于计算机技术在新药研究中的应用。它旨在寻找与苗头化合物完全不同的核心 结构但仍然保持相同或相似生物活性。通常从已知活性的化合物或天然产物出发,通过计算化学 方法改变其核心结构,获得活性相似的新颖结构。该策略被广泛用于创新药物设计。制药行业试 图通过骨架跃迁策略发现新颖结构化合物,从而跳出保护,并建立有竞争性的专利。

如今,骨架跃迁的理念已不限于计算方法,药物化学家在使用传统的类似物设计方法的同时,也 会会对先导化合物做骨架设计。此外,除了生物活性,也可以考虑其他分子性质。

骨架跃迁的实现方式是在化学知识的基础上修饰或替换核心结构,但是骨架跃迁需要计算框架。 从活性化合物提取的骨架可能有着出广泛的结构关系——从化学上非常相似的骨架到与结构无关 的骨架。在药物设计中,骨架跃迁的目的在于找到能够具有线性构效关系的替代物【3】。

计算骨架跃迁的最新趋势聚焦于以天然产物和活性化合物为起点的片段替代方法。虽然传统的骨 架跃迁计算是在完整的化合物结构上进行的,但是目前已经引入了新的搜索工具和描述符,可用 于直接比较骨架和识别有潜力的替代物。在这种情况下,使用骨架相似性评估替代分子或药效团 相似性比较,是另一种发现先导化合物的有效方法【3】。

骨架跃迁的发展目前是停滞不前的。迄今为止,骨架跃迁计算和其他计算方法都没有将药物设计 提升到一个新的水平。其中一个重要的原因是,当前使用的计算方法的效能不高,对骨架跃迁的 本质的了解比较有限,在实际应用中成功率不高。然而,骨架跃迁属于药物设计的核心方法之 一,该领域的任何实质性的发展都将引起高度的兴趣。近年来发展迅猛的深度学习技术,有望促 使该领域做出突破性进展。

04

配体效率

配体效率(Ligand Efficiency,LE)是指化合物分子中每个重原子对结合能的贡献,它是优化 先导化合物或苗头化合物的一个重要指标,影响化合物的物理化学性质和药代动力学性质【4】。 就普通的药物小分子而言,化合物的分子量增加往往能带来生物活性的增加。然而,化合物分子 量的超量增加会致使水溶性和渗透性等性质变差,从而导致体内吸收不好。因此,研究者提出了 配体效率的概念,旨在量化配体中每个重原子对结合能的贡献,从而表征化合物活性的有效性, 减少多余原子的存在必要性(奥卡姆剃刀原理)。现在,这一概念已被扩展为包括亲脂性、分子 量、极性表面积、理化性质的组合和官能团等其他特性的贡献。

05

彩蛋环节

殷赋科技在生物医药计算领域积累了丰富的经验,并且开发出了简单易用、智能友好的云计算平 台,让科研工作者轻松获得计算专家的倾力协助,突破药物设计过程中的计算关卡。

为了和大家增进互动,我们从本期起增设【问答环节】。大家可以在文章下方留言区提出关于研 究课题或者使用平台的问题,我们每周精选一个问题展开讨论,并将讨论内容整理发布到公众号 上。欢迎你们踊跃提问和留言哦!

今后我们将继续围绕计算机药物设计的主题,展开一系列学习和讨论。欢迎大家持续关注、扫码 加群,获得更多资讯。

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下一期,我们将谈谈靶标的主要类型和结构特征等内容。敬请期待!

氢键

参考文献

1. Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J.Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 23, 3. [doi:10.1016/S0169-409X(96)00423-1]

2.Lipinski, C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 337. [doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007]

3.Bajorath J. Computational scaffold hopping: cornerstone for the future of drug design?[J]. Future Med. Chem. 2017 May;9(7):629-631.

4.Hopkins AL, Groom CR, Alex A. Ligand efficiency: a useful metric for lead selection[J]. Drug Discov Today, 2004, 9: 430-431.

关于我们

殷赋科技以先进的分子模拟技术和丰富的科研项目经验,为全国药企、医院、研究所和高校科研 单位提供专业的技术服务和一站式解决方案,帮助用户打破学术壁垒,推动跨学科研究。

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跟我学药物设计 | 计算机辅助药物设计的起源及发展

跟我学药物设计

殷赋科技团队从上一期开始推出了基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题 专栏文章。让我们共同夯实基础,开拓思路,在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。

本期是【跟我学药物设计】专栏第二篇文章,我们将对药物研究模式的转变药物设计思想的起 源、计算机辅助药物设计概述计算机辅助药物设计的发展过程等方面展开介绍。

01

药物研究模式的转变

回顾药物研究的历史,20世纪60年代,药物发现的最主要途径是药物筛选。研究人员通过在动物 疾病模型上做实验,筛选出先导化合物,进行作用靶点研究、构效关系分析、结构优化与修饰, 进而发现新的化学实体,并开发出新药。20世纪90年代中期至今,随着计算机技术及分子生物 学、药物化学和计算化学等学科的发展,药物发现进入了理性设计阶段。药物化学家依据结构生 物学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果 , 针对这些基础研究中所揭示的与疾病 过程相关的潜在药物作用靶标(酶、受体、离子通道及核酸等),参考药物作用靶点、内源性配 体以及天然底物的化学结构特征 ,借助计算机和一些新理论、新方法进行药物分子设计 , 以发现选 择性作用于靶点的新药。这些药物往往具有活性强、作用专一 、副作用低的特点【1】。合理药 物设计(Rational Drug Design)是目前新药研究的主要方向。

02

药物设计思想的起源

药物设计的思想起源于19世纪末,在过去的一百多年,经历了四个里程碑式的发展阶段,现介绍 如下:

1) 德国化学家Emil Fischer。他在1894年提出锁钥模型(Lock-and-Key Model),即酶 (锁)对底物(钥匙)的专一性源自其几何形状的互补性。这种“锁钥”模型是现代“分子对 接”和“基于结构药物设计”思想的起源。

图1. 锁钥模型示意图

2 ) 德 国 细 菌 学 家 和 免 疫 学 家 Paul Ehrlich 。 他 在 1908 年 研 究 细 胞 染 色 时 , 提 出 了 受 体 (Receptor)的概念。Paul认为“魔弹”能专一性作用于引起疾病的细菌,并摧毁之,但对患者 其它器官无害。这个思想是“化学疗法”的起源,现代“靶向药物”的概念也是由此发展而来 的。

3)美国化学家Corwin Hansch。1964年,他在A. C. Brown和 T. R. Fraser 提出的“物质的生 理作用是其化学组成和成分的函数”的设想之上提出了基于配体的药物设计思想——定量构效关 系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR),并进一步阐述了这一方法,使 得“基于配体的药物设计”成为现实。

4)美国药物化学家Irwin Kuntz。他针对小分子与大分子发生相互作用的方式率先提出了分子对 接(Molecular Docking)的概念,并在1982年开发了第一个分子对接软件DOCK, 使得“基于 结构的药物设计”成为现实。

图2. UCSF DOCK 分子对接软件

03

计算机辅助药物设计概述

计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)是近年来发展起来的研究与 开发新药的一种崭新技术,它大大加快了新药设计的速度,节省了创制新药工作的人力和物力, 使药物学家能够以理论为指导,有目的地开发新药。CADD是一个相当大的论题,涉及到结构化 学、药物化学、分子药理学、生物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、 生理学、病理学、生物物理学、组合化学、量子化学、分子力学、分子动力学、分子图形学、计 算化学、化学信息学、生物信息学、X射线晶体学、核磁共振技术、计算机图形技术、数据库技 术和人工智能技术等基础学科和应用学科与技术。融合这些学科知识与技术,CADD在药物作用 和药理活性预测、药效基团研究、药物构效分析、全新药物设计、高通量虚拟筛选及合成数据库 设计等方面展示了强大的威力,大大地提高了药物设计水平,并趋向于定向化和合理化,开辟了 广阔的前景【2】。目前,CADD技术几乎覆盖了从靶标识别与确证、先导化合物发现与优化到临 床前药物研究与开发的全过程。

图3. CADD 的部分应用场景

04

计算机辅助药物设计的发展过程

计 算 机 辅 助 药 物 设 计 的 发 展 阶 段 起 始 于 20 世 纪 60 年 代 Hansch 提 出 的 定 量 构 效 分 析 方 法 (QSAR)。早期,药物化学家对疾病靶标结构的知识了解有限,因此发现先导化合物的过程通常是依赖偶然发现和随机筛选。药物设计的思想在这个阶段主要用于对先导化合物进行定向结构 修饰,然后进行QSAR分析,以便发现活性更好的衍生物。在这个阶段,药物化学家的经验对结 构优化非常重要,因此被称为经验药物设计阶段

20世纪90年代初期,随着计算机技术的发展和分子图形学的出现,加上结构生物学的兴起,药物 设计虽然还是广泛应用于对先导化合物的优化阶段,但是已经发展到基于生物大分子三维结构的 药物设计方式。药物化学家采用“锁钥模型”,把药物的化学和生物学特性有机结合起来,合理 设计药物,因此这个阶段被称为合理药物设计阶段【3】。

20世纪90年代中期,组合化学和高通量筛选的发展使得药物设计从先导化合物的优化阶段进入到 先导化合物的发现阶段。与此同时,计算机虚拟组合化学库设计以及基于分子对接(Molecular Docking)和药效团(Pharmacophore)的数据库虚拟筛选(Virtual Screening)技术使得大 量数据可以在计算机上进行预筛选,减少了实验合成和筛选的化合物数量,显著提高了药物研发 的成功率。在这个阶段,“类药性”(Drug-Likeness)概念、“五倍率”(Rule-of-Five)经 验规则、ADMET(药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性)性质也逐渐被发展出来并被广泛应用 到药物分子设计的过程当中【4】。

20世纪90年代中期开始至21世纪初,基因组学、蛋白质组学、生物信息学的发展为药物化学家提 供了大量潜在的疾病靶标,药物设计进入到生物学驱动的后基因组时代。药物化学家需要充分研 究靶标的生物学功能,并寻找与之匹配的小分子化合物,以便迅速有效地发现新型靶标和新型先 导化合物。2010年以来,系统生物学的快速发展,启发了网络药理学、系统药理学等新概念的诞 生,为复杂疾病的精准治疗带来了希望。

图4. 计算机辅助药物设计的流程【5】

05

总结

从药物研究模式和设计思想的发展以及计算机辅助药物设计(CADD)的发展历程可以看出,从 事药物设计研究需要具备丰富的药物化学相关知识和熟练的药物设计软件使用经验。工欲善其事,必先利其器。殷赋科技在生物医药计算领域积累了丰富的经验,并且开发出了简单易用、智 能友好的云计算平台,让科研工作者足不出实验室,便能得到计算专家的倾力协助,突破药物设 计过程中的计算关卡。今后我们将继续围绕计算机药物设计的主题,展开一系列的学习和讨论。 欢迎大家持续关注、扫码加群,获得更多资讯。

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下一期,我们将谈谈药物和靶标的分子结构和特征等内容。敬请期待!

氢键

参考文献

[1] Hubbard R E. Can drugs be designed. Curr Opin Biotech., 1997. 5:1139.

[2] Bajorath J. Computer-aided drug discovery [version 1]. F1000Research 2015, 4:630

[3] Gane P J, Dean P M. Recent advances in structure-based rational drug design. Curr. Opin. Struct. Biol., 2000, 10:401-404.

[4] Lipinski C A, Lombardo F, Dominy B W, et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Del. Rev., 1997, 23: 3-25.

[5] https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113705

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跟我学药物设计 | 药物研发的过程和药物设计的意义

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从这一期开始,殷赋科技团队将陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事 等专题文章,帮助大家夯实基础,开拓思路,在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。 本期是【跟我学药物设计】专栏第一篇文章,我们将对药物研发的过程药物设计的意义展开介 绍。

01

药物研发的过程

现代药物的研发是一个从基因到药物的研究过程,通常经历药物研究和药物开发两大阶段,需要 耗费1-3年时间和2亿美元。药物研究阶段起始于新靶标的发现(Target Discovery),研究人员 从基因研究开始,依靠大量实验数据获得与疾病相关的基因,进一步发现相应的蛋白,然后寻找 与疾病相关的药物靶标,再对它们进行靶标验证(Target Validation)。在这个基础上,研究人 员运用结构生物学手段,解析靶标的三维结构,发现和优化先导化合物(Lead Compound Identification and Optimization),获得成药性比较好的候选药物。先导化合物的发现和优化 是创新药物研究成败的关键。

图1. 药物研究到开发的过程

药物开发阶段需要经历临床前研究(Preclinical Development)和临床一、二、三期研究 (Clinical Trials)后才能最终上市[1]。临床前研究包括药物合成、体内活性测试、生物利用度、药动学性质以及安全性研究。临床一期研究通常需要对20-80位健康受试者进行药物耐受性 和有效剂量的评估。临床二期研究需要对100-300位患者进行初步的药物安全性和疗效的评估。 临床三期研究则在多个医疗中心对1000-5000位患者进行药物的有效性、安全性以及长期服用药 物后的副作用的评估。完成前三期研究后,药物可以正式上市。上市后,为了进一步完善药物在 人身上的应用评估,还需要投入第四期扩大性临床研究。药物开发的整个阶段一般需要耗费7-9年 时间和大概10-26亿美元。

图2. 药物的临床测试阶段

02

“卡托普利”的诞生

下面,我们通过经典抗压药“卡托普利”的设计实例来说明药物的研发过程。卡托普利是一款治 疗高血压的药物。按照药物研究的流程,第一步就是研究疾病产生的机制并确定合适的药物作用 靶标。英国药理学家John Vane通过系统研究发现肾素-血管紧张素系统与高血压的形成密切相 关,在比较分析了多个作用靶标之后,确认血管紧张素转化酶(ACE)为降压药物的作用靶标 【2】。

图3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

确定了靶标之后,第二步就是要寻找能作用于ACE的先导化合物【3】。研究人员在蛇毒中发现了 一种降血压物质,并将其命名为替普罗肽(Teprotide)。

图4. 蛇毒中发现了替普罗泰

与此同时,研究人员还合成了几个替普罗肽的类似肽,并发现C端的氨基酸序列为Phe-Ala-Pro 时,其抑制ACE的活性很好。在这个基础之上,研究人员继续研究ACE的结构,并构建了ACE 的活 性位点模型,发现了氨基酸残基为L-Pro的羧基烷烃酰基拟肽小分子类似物的抑制活性最好。科研 人员对先导化合物进行了大量的结构修饰,并最终获得卡托普利这个结构简单但抑制活性高的药 物,由此开发出一类全新的高血压治疗药物【4】。

图5. 卡托普利开发过程中代表性的活性化合物
图6. 优化后的结构

03

药物设计的意义

迄今,临床上仍有大量疾病缺乏安全有效的治疗药物。这种情况一方面源于新疾病的出现,比如 自2019年至今肆虐全球的新型冠状病毒肺炎(COVID-19),另一方面源于对已知疾病缺乏对症 的药物,例如癌症。因此,新药的研发非常重要。

新药的发现是一个高投入、长周期、高风险的过程,可谓步步荆棘、道阻且长。在二十世纪早 期,药物的发现主要依靠疾病表型筛选,通过偶然发现和随机盲目的大规模筛选来实现。这种方 法周期长、效率低。到了二十世纪末期,药物分子设计理论和技术的发展,在很大程度上改善了 这一现状。药物化学家以疾病靶标和已知活性化合物的结构、性质及其相互作用等先验知识为指 导,用理性设计的方法取代随机盲目的大规模筛选模式,有目的地开发新药。这种方法节省了新 药创新工作中的人力物力,显著提高了新药研发的效率和速度。

下一期,我们将谈谈药物设计思想的起源研究模式的转变以及计算机辅助药物设计等内容。敬 请期待!

参考文献

[1] Horizny, C, The drug discovery process. https://www.taconic.com/taconic-insights/quality/drug-development- process.html

[2] Ng K K F, Vane J R. Conversion of angiotensin I to angiotensin II. Nature, 1967, 216:762-766

[3] Wermuth,CG. The Practice of Medicinal Chemistry (3rd Ed), 2008.

[4] Opie, Lionel H.,and Helmut Kowolik. “The discovery of captopril: from large animals to small molecules.” Cardiovascular Research 30 (1995): 18-25. DOI: 10.1016/S0008-6363(95)00006-2

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基于查耳酮骨架的p53-MDM2相互作用抑制剂的设计、合成和评估

背景

  p53是一种关键的抑癌基因,野生型p53基因在DNA损伤修复,阻止细胞转化,从而防止肿瘤形成等方面发挥着重要作用。目前研究较多的是癌基因MDM2,MDM2蛋白能够直接结合于p53蛋白的酸性活化结构域和部分转录激活结构域,形成p53-MDM2复合物,可以抑制p53介导的转录激活功能。因此,p53-MDM2相互作用成为抗癌药物重要的药靶,对抑制肿瘤的生长具有非比寻常的意义。

  查耳酮能破坏MDM2-p53 蛋白复合物,结合到MDM2 与p53 相结合的疏水结合口袋上,使p53蛋白从MDM2-p53 蛋白复合物和DNA连接的MDM2-p53蛋白复合物中释放。本研究基于查尔酮骨架设计化合物库,通过分子对接虚拟筛选和实验验证发现了新的抑制剂。

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