分子对接服务

分子对接
Molecular Docking
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  分子对接(molecular docking)是一种基于结构的药物设计方法,通过研究小分子配体与受体生物大分子相互作用,预测其结合模式和亲和力。分子对接方法在酶学研究及药物设计领域有着广泛的应用。

自1982年加利福尼亚州立大学旧金山分校Kuntz小组开发第一个分子对接软件DOCK(目前版本为6.7)至今,科学家已经发展出各种各样的理论模型和对接算法,最为重要的理论模型与对应的对接方法有:

1. 锁钥模型(lock-and-key),刚性对接(rigid docking);
2. 诱导契合模型(induced-fit),柔性对接(flexible docking)和半柔性对接(semi-flexible docking);
3. 构象系综模型(conformation ensemble),系综对接(ensemble docking)。

  分子对接的本质是两个或多个分子之间的识别过程,涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。对接软件将小分子放在靶标分子的活性位点处,通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架, 寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其结合模式和亲和力。

Autodock Vina和DOCK6是两个广泛应用的开源免费分子对接软件,有着相当高的准确性。尽管如此,进行准确的分子对接计算仍需谨慎。由于生物大分子与小分子的识别过程相当复杂,研究者不可忽视对研究体系的充分了解,比如,热点残基和关键相互作用的识别,口袋内水分子的去留,金属离子的处理。同时,实验测得的生物大分子三维结构常常包含各种各样的问题,比如精度过低、原子缺失。这些都将严重影响分子对接结果的准确性。因此,对接前处理显得尤其重要。大量研究表明,对于与共结晶配体分子结构差异较大的化合物,或者受体口袋空间较大(或较小)或柔性较大的体系,采取默认参数与操作经常会得到令人失望的结果。常见的情况是,同一骨架的衍生物结合模式理应相仿,却得到取向各异的构象;按照对接打分进行排序,活性较好的化合物排序靠后,活性较差的化合物排序靠前。另外,计算机的运算性能也是制约大规模分子对接的因素之一。这些情况下,都需要加入更多经验指导或进行特殊处理。

我们采用分子对接方法,主要进行以下两方面的研究:

  • 结合模式预测

    研究/预测活性小分子与生物大分子之间的相互作用,了解其作用机制。

  • 高通量虚拟筛选

    从化学数据库中快速找到具有潜在活性的小分子,节省实验成本,提高命中率。

  若条件允许,前者需考察对接软件(方法)的结合构象重现能力(reproducibility),即进行重对接(re-dock)或称自身对接(self-dock),后者则需要考察筛选性能,包括富集率、拟合优度。只有经过严谨科学的处理,才能确保简单的对接过程得到准确的计算结果。

  分子对接的基本流程为

workflow

  1. 对接前结构准备,包括:受体结构与小分子化合物(库);
  2. 分子对接计算,包括:构象搜索和打分评价;
  3. 结果分析,包括:对接构象或苗头化合物挑选、结合模式分析、打分情况和作用力分析;等等。

殷赋科技在分子对接研究方面有相当丰富的实践经验和核心技术,为广大科研工作者提供高效高质量的技术服务,欢迎垂询!