ECD计算辅助鸢尾醛类化合物绝对构型确证

ECD计算辅助鸢尾醛类化合物绝对构型确证

  研究者通过提纯分离技术从鸢尾花(Iris tectorum)的根茎中获得了四个具有从未报道过的α-松油醇结构的鸢尾醛类(iridals)化合物A-D。使用HRESIMS、UV、IR和NMR技术等一系列技术,研究者们确认了化合物的化学结构,又根据NOESY谱,进一步确定其相对构型。然而,由于化合物包含了太多手性中心,通过文献报道的X衍射分析、化学降解、生物合成通路分析以及改进的Mosher方法,研究者们仅确定了大多数手性中心的绝对构型。而针对该全新α-松油醇结构的X射线衍射晶体测定实验不成功,C16和C23两个手性中心的绝对构型就成了谜团。为此,研究者们求助于量化计算电子圆二色谱(ECD)与实验数值的比较分析[1]。

  如今,这一计算辅助确证化合物绝对构型的技术已成为当今流行的方法。计算ECD谱辅助化合物绝对构型确证的思路很简单,即通过比较各构型计算得到的ECD谱与实验ECD谱,图谱最吻合的构型即为化合物的绝对构型。尽管如此,实际操作却复杂得多。

  让我们看看计算专家如何通过计算解决这一问题。

  根据实验数据分析,化合物1(即化合物A)(图1)的α-松油醇结构部分的相对构型已被确认,为(17S,22R)-1或(17R,22S)-1之一。因此,只要计算其中一种构型的ECD谱,再与实验图谱进行比较即可。


图 1 化合物1的化学结构。

  首先,使用Confab程序对化合物1进行构象搜索(表1)。Confab采用穷举的方法,可历遍化合物所有可能的构象。每个构象都计算其能量,根据玻尔兹曼分布律,我们选择了分布比例大于1%(根据实际情况而定)的构象用于后续ECD光谱计算。
表 1 化合物A的构象搜索结果及玻尔兹曼分布比例。

Configuration Conformation Energy (kcal/mol) Population (%)
(17S,22R)-1 1 127.97717 83.0
2 129.36484 8.0
3 129.61357 5.2
(17R,22S)-1 1 128.68742 71.2
2 129.61404 14.9
3 129.8173 10.6

  然后,对这些构象进行逐步几何优化,即:(1)在真空中和HF/6-31G理论水平下进行几何优化;(2)在真空中和B3LYP/6-311G**理论水平下进行几何优化;(3)在溶液中和B3LYP/6-311G**理论水平下进行几何优化和振动频率分析;(4)在相同条件下计算激发态,获得电子跃迁数据。
最后,使用SpecDis软件拟合ECD谱,并跟实验数据对比,从而确定化合物A的绝对构型。在实际操作中,我们还计算了UV谱,利用UV谱的比较结果,辅助ECD谱比较。根据分析结果,化合物1被确认为(17S,22R)构型(图2)。

图 2 化合物1的计算与实验对比ECD谱(A)和UV谱(B)。

  分子轨道分析表明(图3),ECD谱中210 nm处的科顿效应(Cotton Effect)是由于从MO137到MO139的π→π*电子跃迁引起的。它帮助我们正确识别出计算ECD谱与实验ECD谱的科顿效应对应关系,也同时加深了我们对ECD谱和化合物结构的认识。

图 3 ECD谱科顿效应的分子轨道解析。

[1] Chun-Lei Zhang, Yan-Fei Liu, Yan Wang, Dong Liang, Zhi-Bo Jiang, Li Li, Zhi-You Hao, Huan Luo, Guo-Ru Shi, Ruo-Yun Chen, Zheng-Yu Cao, and De-Quan Yu. Polycycloiridals A–D, Four Iridal-Type Triterpenoids with an α-Terpineol Moiety from Iris tectorum. Org. Lett., 2015, 17 (22), pp 5686–5689.