分子对接打分与生物活性的关系

分子对接打分与生物活性的关系

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A:一般虚拟筛选的小分子结合能低,docking分数很不错但实际活性不好是什么原因?反之如果活性好的,一定结合的好吗?

B:docking分数好,结合能也不错,这和活性没有关系。活性好,也不一定就结合的特别好,还要考虑结合质量,还有假阳性的情况。最好测酶活以及Ki(Kd)。

如果docking分数好,结合能也不错,最终的Ki也很好的话,你可以考虑做PROTACs,结合能也不错,最终的Ki也很好的话,你可以考虑做PROTACs啊。

殷赋科技:@A 对接打分与活性的相关性高的基础上结合模式正确,不正确的结合模式,打分再高,活性也不好。这正是药效团的要义。

B: docking出的结果,有哪些验证方法啊?除了MM/PBSA,MM/GBSA,FEP+,或是分子动力学,还有那些啊?

殷赋科技:最直接的方法,莫过于做结晶,其次是定点突变。计算不能验证计算,毕竟你说的这些计算方法都是建立在对接结果基础上的,一步错,步步错。

B: 赞同!定点突变具体是什么操作?

殷赋科技:具体的实验操作我不清楚,但这项技术是很成熟的了。可以咨询下外包公司。

B:我还以为是计算机技术。懂了。我们也用结晶或是酶试验直接验证的。

殷赋科技:这里使用定点突变的目的是,将对接结果揭示的关键残基突变掉,理论上会引起配体结合力的下降,如果实验证实是这样,那么,对接结果(结合模式)就很有可能是正确的。计算结果还得用实验来检验。

 

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A:请教个问题,分子动力学一般平衡需要多少时间,采样多少时间?

B:稳定了就行,没有必须要求的时间。

A:不知道啥时候稳定,一般你们用多少?

C:如果体系不是非常大的话可以先15-20ns。

A:采样呢?

C:你指的是拿来分析的那一段?

A:是的。

C:一般是轨迹的三分之一以上吧,前提是这一段比较平稳

 

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A:一个药品的AUC是663·7 nmol/l × h ,能看出这个药物的生物利用率是高还是低么?

B: 查查生物利用度的定义是什么?

A:我想知道这种物质的生物利用率,但是上面只有个AUC,然后有说AUC高生物利用率就高的。

B:个人不认同这种说法。

C:AUC只是曲线下面积吧,只能告诉你吸收了多少,不能评价高低吧

A:哦哦,那有办法知道这种物质的生物利用率么?

D:相同给药剂量下,口服给药AUC与静脉给药AUC的比值,即为生物利用度。

E:这个一般看相对生物利用度,要结合口服剂量计算的。

D:口服小分子药物的生物利用度一般在10%到30%,仅供参考。

A:啊,我还以为生物利用率是进入血液的量比上口服的量呢?

E:是血液与口服比值,没错。

A:是不是还有一个药理生物利用度啊?

F:生物利用度的概念就一个。

G:绝对生物利用度和相对生物利用度。

 

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A:请问PDB数据库目前只有一个解析出来的晶体结构,但是该结构中间氨基酸残基有缺失,可以用什么方法补全?

B:可以查查这个蛋白跟哪些蛋白相似性比较高,借助别的蛋白来补。

A:补的时候可以用什么软件来补,可以用同源建模来吗?

D:modeller补全残基。

 

E:想请教一下,Gromacs里边什么功能可以计算每一个残基与参考结构的rmsd?

F:make_ndx可以给每个残基建立索引,配合批处理可以做出来。

 

G:在做药效团数据库时遇到一个decoys数据库的概念,这个是用来防止假阳性吗?

H: 方法验证用的。

 

I:金属离子与蛋白发生作用,如何处理离子来做分子对接?

J: 有金属参与你可以把金属的参数导入到对接程序的库里,但对接的结果没什么说服力,审稿人一般也不会轻易认同。想研究金属参与的反应,最好是qmmm 或者qm。

 

K:请教个ECD计算的问题。我的化合物算出来的峰形和实测值很近。就是峰高差的挺大的。一个是10另一个只有1这样的结果能用吗?

L: 可以的,把小的乘以10 或者大的除以10。

 

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