走进计算毒性预测

走进计算毒性预测

导语

制药业几十年来一直使用计算方法帮助寻找新药。药物设计过程意味着化合物的优化,通过鉴定的治疗靶点优化化合物的活性,从大量结构的筛选开始,使用快速的工具来鉴定有希望先导化合物的最佳数量,然后转移到更复杂的工具允许微调最终候选化合物的结构。现在已经确定,候选药物成功投放市场的比例非常差,主要是由于发现不利影响。因此,早期检测方法用于寻找药物失效的可能原因越来越受关注。计算研究比实验更省时且便宜,因此可以评估大量的化合物。

使用大量的计算方法来预测毒性,包括定量构效关系(QSAR)模型、专家系统、3D-QSAR和分子对接。

QSAR方法用于寻求描述一组化学物质中存在的每种分子的一组分子描述符及其毒性数值之间的数学关系。使用适当的统计方法验证模型的预测性能至关重要。这些方法包括内部和外部验证。外部验证的情况下,应用一套从未在模型开发中使用的新化学品。最近的一本书描述了计算机模型的理论和应用,重点介绍“专家系统”,软件程序编纂了专家在其感兴趣领域中确定的一系列规则。一个典型的例子是当有一组已知的毒性碎片时,软件会识别它们在目标化学物质中的存在。与这种方法相关的一个问题是,该组毒性碎片可能不完整,从而可能产生假阴性,即虚假地预测化学品的安全性。

3D-QSAR是基于“分子相互作用场”的概念。使用这种技术在每个分子和探针之间计算的空间和静电相互作用能量的变化与所研究的性质的变化相关。3D-QSAR通常集中在一组具有相关毒性数据的结构相似的化合物,而对接模拟与生物大分子的结合。通常,对接并不是常用于毒性估计,因为大多数通常的毒性现象涉及复杂的事件序列,并且与特定受体的结合只是该序列的可能组成部分。相反,对接研究更常用于药物设计过程,其中已知治疗靶标,而在生物化学水平上常常没有澄清毒理学现象的原因。

1.药物毒性资料来源

最近一项研究得出结论,工业界、计算软件开发商和监管研究人员之间的合作导致了毒性数据库和 NMEs分类规则的开发。包含通过数据库获得的物质分类的基本原则。

从实践的角度来看,最重要的毒性是与人有关的毒性,但这些数据非常有限。因此,尝试选择与人具有相似性的生物体能够获得良好的数据。

另一方面,药物毒性来源具有多样性,导致两个问题:

A.可以得到潜在治疗药物的毒性信息;

B.如何评估数据的准确性和可靠性。

药物毒性的充分和快速估计的问题导致国际组织的建立,如食品和药物管理局(FDA)、药物评估和欧盟化学品法规的评估、授权和限制。调查一些涉及的组织和协调化学毒性数据的报告,以便于现有数据资源和数据库之间的比较仍然是非常重要的。

2.毒性预测计算模型

当处理计算毒性模型时,可以区分解决总体毒性现象的方法,例如致癌性和方法其中涉及导致毒性表现的过程的因素。因此,一些模型解决全身毒性,而其他模型则侧重于器官特异性毒性。存在大量毒性现象的计算模型。这些遗传毒性和致癌性虽然非常复杂,但是是研究最广泛。然而,模型的可用性与模型预测的可靠性不同。此外,令人满意地将模型应用于感兴趣的药物的可能性取决于与该实体化学相关的分子毒理学数据可用性。

相比之下,缺乏发育或生殖毒性的模型。与上述模型相比,器官特异性效应的计算模型通常集中在药物上,因为数据可用性对于药物样化合物最为丰富。其中肝毒性经常被研究,现在越来越多的兴趣也放在心脏毒性和肾毒性上。有限的模型可用于神经毒性或其他影响。一些研究涉及使用不利影响数据库或使用综合风险指数对几种受体靶标的影响组合进行综合评估。

3.计算毒理学的工具

计算方法旨在补充体外和体内毒性试验,以最大限度地减少动物试验的需要,降低毒性试验的成本和时间,并改进毒性预测和安全性评估。此外,计算方法具有独特的优势,在合成之前就能够预测化学品的毒性。

计算毒理学包含各种各样的计算工具:

1.用于存储有关化学品,其毒性和化学性质的数据的数据库;

2.生成分子描述符的软件;

3.系统生物学和分子动力学的模拟工具;

4.毒性预测建模方法;

5.建模工具,如用于生成预测模型的统计软件包和软件;

6.专家系统,包括Web服务器中的预建模型或用于预测毒性的独立应用程序;

7.可视化工具。

4.总结

确定化学品的毒性对于识别其对人类、动物、植物或环境的有害影响是必要的,也是药物设计的主要步骤之一。体内动物试验受时间、伦理考虑和经济负担的限制,故用于评估化学品毒性的计算方法是有用的。计算机毒理学是一种使用计算方法分析、模拟、可视化或预测化学品毒性的毒性评估。计算里毒理学旨在补充现有的毒性测试,以预测毒性、优化化合物和指导毒性测试,并尽量减少药物设计中后期的失败。

目前关于人类毒性的风险评估方法通常来自药物临床前研究的风险评估。工业化学品、农药和候选药物的危害评估方法基本相同。在较远的未来,我们可能会通过体外和计算机方法逐渐取代一些经典体内测试。

 

参考资料:

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2.Toropov A A, Toropova A P, Raska I, et al. Comprehension of drug toxicity: Software and databases[J]. Computers in biology and medicine, 2014, 45: 20-25.

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