药物设计之骨架跃迁

药物设计之骨架跃迁

导语

现代药物发现中,生物相关化合物通常由高通量筛选(HTS)或虚拟筛选(VS)产生。对于一个新的靶标,HTS可能是识别生物活性化合物的唯一途径。然而,对于众所周知的靶标,通过筛选数万到数百万结构多样性的化合物来检索活性化合物既不经济也没有效率。实际上,由于有限的可成药靶标,治疗上感兴趣的一部分靶标不是新的,可以基于已知的配体或配体-蛋白质复合物结构探索这些靶标的新颖化学结构。历史上,市场上销售的许多药物来源于其他已知的药物或天然产物。

骨架跃迁(Scaffold Hopping)也称先导物跃迁,是发现结构新颖化合物的一个策略。骨架跃迁方法通常以已知的活性化合物为起点,通过改变分子的核心结构获得新颖的化学结构而结束。虽然骨架的概念相对较年轻,但是从药物发现开始就应用了该策略。不仅应用于具有已知配体的项目,骨架跃迁也广泛应用于先导化合物优化。

1.骨架跃迁的历史

骨架跃迁的概念在1999年由Schneider等人提出,用于鉴定具有显著不同分子骨架的同功分子结构的技术。简单的定义强调了骨架跃迁的两个关键组成部分:新化合物相对于母体化合物的不同核心结构和相似的生物活性。这两个要求似乎与相似性原理相冲突,其中指出具有相似化学结构的化合物通常具有相似的物理化学性质和生物活性。实际上,这个原理并不排除结构上多样化合物与同一靶标结合的可能性。通常保持相似性原理,因为尽管配体可能属于不同的化学型,但是结合在同一口袋中的配体可以具有一定的结构相似性,即相似的形状和电位表面。

2.骨架跃迁方法分类

根据骨架跃迁的定义,从母体化合物获得的衍生物具有新颖的核心结构。问题是衍生分子必须与其母体化合物有多大的不同,以便将改进定义为骨架跃迁。换句话说,如何判断获得衍生物相对于母体化合物的新颖性。如果使用不同的合成路线合成了两种骨架,不管变化有多小,Boehm等研究人员将两种骨架分为不同两类。许多案例中,化学结构密切相关,但可以申请不同的专利和递交不同的新药申请可被FDA批准都证实了上面的说法。例如,两种磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂西地那非和伐地那非之间的主要结构差异是5-6稠环中碳原子和氮原子的互换,但差异足以使两个分子被不同的专利覆盖。

本文将骨架跃迁分为4类:杂环替换、开环或闭环、肽模拟和基于拓扑的跃迁。

1.杂环替换

用作药物分子核心的杂环功能团通常提供向不同方向突出的多个载体。在保持载体方向不变的同时,替换杂环中的C,N,O和S原子可产生新的骨架。如果杂环直接参与与靶蛋白的相互作用,则可能实现改善结合亲和力。

例:COX-1和COX-2抑制剂

非甾体抗炎药抑制由花生四烯酸引起的前列腺素生物合成的环加氧酶(COX)起作用。人体中有两种催化PGs第一步生物合成的酶,即COX-1和COX-2。虽然催化相同的反应,但COX-1和COX-2的组织分布和生理功能是不同的。虽然COX-1和COX-2只有60%的序列同源性,但蛋白质主链,特别是配体结合位点,彼此非常相似。另一方面,配体结合位点的微妙结构差异足以产生选择性抑制剂。

三种二芳基杂环COX-2选择性抑制剂主要在杂环骨架中彼此不同。尽管它们与COX-2的活性水平相当,但其药理学性质完全不同。

2.开环或闭环

大多数药物样分子含有至少一个环系统,因此开环和闭环是产生新型骨架的两种直接策略。由于分子灵活性不仅对结合自由能熵的组成有很大贡献,而且对膜的渗透和吸收也有很大贡献,开环和闭合是提高药物分子性质的有用策略。开环和闭环通过控制可自由转动键的总数来操纵分子的灵活性。

例:闭环

分子内氢键(HB)通常提供关闭环的直接提示。通过O-烷氧基和联芳基NH之间的潜在的分子内HB, GSK研究小组合成了一系列吲哚化合物作为前列腺素EP1受体拮抗剂。闭环设计成功地将分子锁定成生物活性构象。

例:开环

虽然闭环对结合自由能有积极的影响,但是对溶解度和其他ADME性质也产生了潜在的负面影响。为了克服分子中太多环的不利影响,药物化学家可以实践开环,以增强分子的类药性。

吡啶并嘧啶酮是蛋白激酶抑制剂的典型部分。6-芳基取代的吡啶并嘧啶酮是一种广谱的酪氨酸激酶抑制剂。为了设计新型酪氨酸激酶抑制剂,Furet等研究人员打开嘧啶环,并将嘧啶环1位的氮原子移到位置5,通过分子内氢键与相邻的尿素形成伪六元环。测试结果进一步支持了伪环设计概念,嘧啶基脲化合物显示了对几种酪氨酸激酶的亚微量抑制。

3.肽模拟

生物活性的内源肽,如肽激素、生长因子和神经肽在我们的身体中起着重要的生物学功能。这些肽的不平衡可引起不同的人类疾病,包括糖尿病、癌症、骨质疏松症和子宫内膜异位症等。肽开发为临床上有用的药物受到其代谢稳定性差和生物利用度低的阻碍。使用活性肽构象作为模板设计小分子模拟肽的结构特征,在一些具有挑战性的靶标上获得有希望的结果。该应用已经扩展到涉及蛋白-蛋白相互作用(PPI)的靶点,其中小分子被设计为模拟蛋白质的相互作用部分。基于肽的药物发现的主要目标是减少肽的性质,以增强对蛋白水解的抵抗力,同时保持分子识别的关键化学特征。骨架跃迁是将肽转化为小分子的典型方法。

例:触发细胞凋亡

细胞凋亡或程序性细胞死亡在维持体内平衡和去除损伤或恶性细胞中起主要作用。凋亡途径的不平衡与几个治疗重要的疾病领域有关,包括肿瘤学,心血管疾病和神经变性疾病。Smac通过将其N-末端序列AVPI插入XIAP-caspase-9相互作用袋中与XIAP相互作用,从而释放载脂蛋白-9并引起细胞死亡。Wist等研究人员用恶唑环代替一个肽键,旨在通过降低肽特性来增强药物活性,以与AVPI/Smac竞争以引起细胞凋亡。

4.基于拓扑的跃迁

基于拓扑结构或形状的骨架跃迁的成功案例在文献中很少见。一个可能的原因是已经做了许多尝试,但大多数失败,因此没有发表。另一种可能性是当新的化学型与其模板显著不同时,科学家们可能将该过程视为虚拟筛选,而不是骨架跃迁。可以使用虚拟筛选产生骨架跃迁的类型,即虚拟筛选是进行骨架跃迁的一种技术。最终,骨架跃迁聚焦于发现新的核心结构,通常忽略侧链和靶标之间的潜在冲突,而虚拟筛选以整个分子为苗头化合物。

3.总结

制药业面临巨大的挑战,主要是由于新药产量下降、药物价格压力和全球经济衰退造成的。另一方面,罕见病和被忽视疾病的医疗需求没有得到充分的解决。强烈需要更有效的方法来加快药物发现的步伐。随着近年来药物发现相关数据的爆炸式增长,通过充分利用现有信息,挖掘数据加速新药发现成为可能。

骨架跃迁主要用于找到候选化合物或绕开知识产权保护,但是骨架跃迁方法通常不能预测候选化合物的潜力,故骨架跃迁往往与计算模拟和虚拟筛选联合使用。