药物设计工具之QSAR

药物设计工具之QSAR

定量构效关系(简称“QSAR”)

QSAR研究基于生物活性变化与一组化合物中的结构和分子变化相关联,从相关性产生统计模型,以开发数学模型预测新型化合物的生物学特性。

需要几个限制来产生可靠的QSAR模型:

(a)生物活性数据应足够数(最少20个具有活性的化合物),并从常规实验方案获得,使得效价值相当;

(b)选择适当的化合物用于构建训练集和测试集合;

(c)配体的分子描述符应不具有自相关性以避免过度拟合;

(d)应使用内部或外部验证来验证模型以确定其适用性和预测性。

 

比较分子场分析(comparative molecular field analysis, CoMFA)建立已经超过三十多年,仍然是最广泛使用的3D-QSAR方法之一。最新的3D-QSAR策略包括Topomer CoMFA、比较结合能分析法(Comparative Binding Energy,COMBINE)、比较分子表面分析法(Comparative Molecular Surface Analysis,CoMSA)和比较残基相互作用分析法(CoRIA)。尽管在药物发现领域取得了显着的成功,但3D-QSAR仍然有很多缺陷,故开发了4D、5D和6D-QSAR等更先进的多维QSAR策略。

开发4D-QSAR用于解决化合物靶标结合位点中的配体构象和取向,而5D-QSAR包含诸如受体柔性和诱导契合的因素。最后,6D-QSAR考虑到溶剂化作用在受体-配体主要相互作用中的影响。计算能力和软件性能的进步也被用于改进QSAR模型,通过不断地整合新的机器学习算法和新的描述符到系统中,可以不断优化、更新和验证模型。

QSAR的目标

近些年来, QSAR应用的兴趣稳步增加,主要的QSAR目标概括:

1.QSAR是将结构特征改变与其各自生物活性变化相关联的尝试。

2.设计新的候选药物。

3.有助于预测化合物的毒性。

4.有时有助于阐明酶的化学-生物相互作用的机制。

5.预测设计、不可用化合物和未测试活性化合物的生物活性。

分子描述符

分子描述符是表征分子性质的数值。为了生成良好的QSAR模型,需要一组信息丰富的描述符。描述符在构建QSAR模型中起着至关重要的作用。

 

 

其中一种分子描述符的分类方式:拓扑分子描述符、几何分子描述符和物理化学分子描述符;另一种分子描述符主要分为两类,①实验分子描述符:logP、摩尔折射率、偶极矩、极化率等;②理论分子描述符:理论分子描述符来源于分子的符号表示,可以进一步根据不同的类型分类表示, 即原子数,分子量,原子数计数等。

一般选择合适分子描述符的要求:(1)具有结构解释性;(2)与至少一种性质具有良好的相关性;(3)具有区分异构体的优势;(4)能够应用于局部结构;(5)独立性好;(6)简洁;(7)不是基于实验性质;(8)与其他描述符不相关;(9)可以有效构建;(10)使用熟悉的结构概念,(11)具有正确的大小依赖性;( 12)随结构的改变而变化。

 

 

研究案例

QSAR驱动的设计,合成和发现具有抗结核活性的有效查耳酮衍生物。

1.收集数据、建立SAR模型和设计新抑制剂

数据库检索查尔酮相关的化合物和生物活性文献,收集整理所有数据。基于相关抑制剂化合物的叠合以及生物活性数据分析,构建了SAR模型。

研究人员基于SAR的分析得出结论,在蓝色标注位点进行修饰能增加活性,红色标注位点进行相关修饰会降低活性。

 

2.基于SAR模型的分析,进行生物电子等排设计新的化合物。

 

3.基于QSAR模型的虚拟筛选

根据收集的相关化合物和活性数据建立QSAR模型:

开发的QSAR模型进行设计化合物库的虚拟筛选,挑选优先合成的化合物。另外需要考虑化合物的可合成性、类药性、Lipinski规则和假阳性化合物的问题。

 

4.合成和活性评价

基于SAR分析设计的新化合物库,通过QSAR模型进行筛选,遴选了33个新颖的化合物进行合成。

生物活性评估,针对目标化合物进行细胞毒性和抗结核活性评价,10种杂芳基查耳酮类化合物表现出比对照组更低的抑制浓度。研究结果表明,研究人员设计的杂芳基查耳酮化合物对结核分枝杆菌具有良好的选择性,对细胞的细胞毒性非常低。由于其高效力和选择性,验证了SAR分析和QSAR筛选,同时也是有希望的抗结核候选化合物。

 

参考资料

1.Gomes M N, Braga R C, Grzelak E M, et al. QSAR-driven design, synthesis and discovery of potent chalcone derivatives with antitubercular activity[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 137: 126-138.

2.Vaidya A, Jain S, Jain S, et al. Quantitative structure-activity relationships: a novel approach of drug design and discovery[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences and Pharmacology, 2014, 1(3): 219-232.

3.Dutta S. Application of QSAR In Drug Design and Drug Discovery[J]. 2015.

4.部分图片来源网络。