药效团模型在药物发现中的应用

药效团模型在药物发现中的应用

 

c4mb00389f-f1_hi-res

  药效团最初的概念由Paul Ehrlich在19世纪末期提出,当时他提出药效团指具有活性必需特征原子的分子框架。1977年Peter Gund把药效团的概念进一步明确为“分子中的一组能够识别受体,并能形成分子生物活性的结构特征”。此后的定义表述虽略有变化,但人们对药效团的内涵已达成共识,概括地说,药效团指对于活性起重要作用的结构特征的空间排列形式。根据IUPAC的最新定义,药效团模型是“确保与特定生物靶标的最佳相互作用并触发其生物反应”所必需的空间和电子特征的集合。

 

2017-06-28_140521

 

  建立药效团模型有两种基本的方式:一种是基于配体的药效团建模,通过叠加一组活性分子并提取对生物活性至关重要的共同化学特征;另一种是基于受体的药效团建模,通过探测靶标和配体之间可能的相互作用位点获取药效团模型。药效团方法广泛应用于虚拟筛选(virtual screening)、从头设计(de novo design)、先导化合物优化(lead optimization)和多靶标药物设计。

基于配体的药效团建模

 

2017-06-28_150958

 

  基于配体的药效团建模已经成为在不存在大分子靶标结构的情况下促进药物发现的关键计算策略。通常从一组已知配体的3D结构中提取代表配体和特定大分子靶之间必需相互作用的常见化学特征获取药效团模型。来自多个配体(通常称为训练集合化合物)的药效团生成涉及两个主要步骤:为训练集中的每个配体创建构象空间用来表示配体的构象柔性,以及比对训练集中的多个配体并确定构建药效团模型的基本常见化学特征。处理配体的构象柔性和进行分子叠合代表了基于配体的药效团建模的关键技术,也是其主要困难。

基于受体的药效团建模

 

2017-06-28_151055

 

  基于受体的药效团建模直接与靶标或靶标-配体复合物的3D结构相关。基于受体的药效团建模涉及对活性位点的互补化学特征及其空间关系的分析,以及随后具有所选特征的药效团模型组装。基于受体的药效团建模可以进一步分为两大类:基于大分子-配体和基于大分子(无配体)。基于大分子-配体复合物的方法在定位大分子靶标的配体结合位点和确定配体与大分子之间的关键相互作用位点是非常方便的。

基于药效团模型的虚拟筛选

  一旦通过基于配体或基于受体的方法生成药效团模型,就可以用于查询3D化学数据库以搜索潜在的配体,即“基于药效团的虚拟筛选”。目前基于药效团的虚拟筛选和基于分子对接的虚拟筛选代表了目前主流的虚拟筛选工具。与基于对接的虚拟筛选方法相比,基于药效团的虚拟筛选减少了由于没有充分考虑蛋白质柔性或使用设计不足的优化评分功能而引起的问题。

 

Typical-pharmacophore-based-virtual-screening-workflow

 

基于药效团的从头设计

  除了基于药效团的虚拟筛选之外,药效团的另一应用是基于配体的从头设计。从基于药效团的虚拟筛选获得的化合物通常可能是受到专利保护的现有化学品。与基于药效团的虚拟筛选相反,从头设计方法可用于创建符合给定药效团要求的完全新颖的候选结构。

 

PhcogMag_2015_11_42_19_157670

 

总结

  经过研究人员长期的集体努力,药效团方法已经演变成药物化学中最成功的概念之一。特别是在过去几十年中,药效团技术取得了长足的进步,使得药效团技术成为药物发现的主要工具之一。尽管药效团模型的关键技术取得了进步,但仍有进一步改进的空间可以获得更准确和最佳的药效团模型。基于药效团的虚拟筛的效率低和效果差严重阻碍了药效团技术在药物发现中的应用。然而,前者将由于计算机硬件的发展和成本降低而进一步减少。药效基团方法与其他分子模拟方法的“协同”组合是进一步改善效果的好策略。与基于药效团的虚拟筛选相比,基于药效团的从头设计在构建完全新颖的先导化合物方面显示出独特的优势。除了虚拟筛选和从头设计之外,药效团的应用也被扩展到先导化合物优化、多靶标药物设计、活性分析和靶标识别。

案例

  Yuan等人[2]通过基于药效团和基于分子对接的组合虚拟筛选,从ZINC库发现了抑制青霉菌CYP51A的先导化合物。大致方法如下:

  1. 同源模建获取蛋白模型;
  2. 创建药效团模型,进行虚拟筛选;
  3. 对所得化合物,进行分子对接研究,分析结合模式,综合判断选取排在前面的化合物进行活性测试;
  4. 获得先导化合物并进行深入的活性评价研究。 

 

2017-06-29-02

参考资料

  1. Yang S Y. Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances[J]. Drug discovery today, 2010, 15(11): 444-450.
  2. Yuan Y, Han R, Cao Q, et al. Pharmacophore-Based Virtual Screening of Novel Inhibitors and Docking Analysis for CYP51A from Penicillium italicum[J]. Marine drugs, 2017, 15(4): 107.