药效团模型是什么?要如何在药物研发中应用呢?

药效团模型是什么?要如何在药物研发中应用呢?

什么是药效团?

1.从历史的角度看

药效团的原始概念由Paul Ehrlich在19世纪末期提出,指具有活性必需特征原子的分子框架。1977年Peter Gund把药效团的概念进一步明确为“分子中的一组能够识别受体,并能形成生物活性的结构特征”。此后的定义表述虽略有变化,但基本已达成共识,概括地说,指对于活性起重要作用的结构特征的空间排列形式。

自1997年以来,国际纯粹和应用化学联合会定义了药效团:药物分子与受体靶点发生作用时,要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。

药效团的最大共同特征是由一组活性分子共享的分子相互作用特征,因此,药效团不代表真正的分子或一组化学基团,而是一个抽象的概念。

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2.在计算机辅助药物设计(CADD)中的概念

虽然药效团概念先于电子计算机出现,但它仍然是CADD的重要工具。显示与分子识别相关的某些性质的分子中每种类型的原子或基团可以被映射成药效团特征。这些分子模式可以标记为氢键供体或受体、阳离子、阴离子、芳族或疏水,及任何可能的组合。药效团水平上比较不同的分子,这种方法通常被描述为“药效团指纹”。当在3D模型中仅考虑几个药效团特征时,药效团有时被描述为“查询”(query)。

3.药效团指纹

虽然分子是3D实体,但药效团表示将分子减少到2D或3D水平的特征集合。药效团指纹是这个概念的延伸,并且注释一个分子作为一个独特的数据串。每个配体列举了所有可能的三点或四点药效团特征。特征点之间的距离计算在结合点(拓扑指纹)中,生成的指纹是描述字符串内预定位置的可能组合的频率字符串。

药效团指纹可用于分析分子之间或分子库之间的相似性。或者,可以使用指纹模型来分析活性配体的共同元素,以识别生物功能的关键贡献特征。

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4.药效团模型

药效团模型由特定3D模式的几个特征组成。每个特征通常表示为球体(尽管存在变体)、半径确定与精确位置偏差的公差。这些特征可以被标记为单个特征或由“AND”,“OR”和“NOT”组成的任何逻辑组合。

药效团特征通常用作筛选小分子库的查询。这些库中所有的化合物存在生物相关的低能量构象,如果一个分子可以放置在代表查询特征的球体内,则它被认为是命中分子。通常,药效团查询可能太复杂,无法从给定的库中发现命中分子。在这种情况下,只有某些被认为是活性必不可少的特征才能匹配。这种模型的其他用途是调整分子或促进分子对接模拟。

根据情况和实验类型,可以使用多种策略来手动构建药效团模型,也可以使用自动算法。

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虚拟筛选中的药效团建模

药效团建模最常用于虚拟筛选,以便识别所需生物效应的分子。一般来说,当已知多种活性配体(和非活性衍生物)时,将配体数据分成两组,训练和测试集来验证产生的药效团是一个好的方法。

虽然在所有这些情况下,药效团查询被认为是阳性过滤器来识别化合物,但实际上它们也可以用作阴性过滤器以避免副作用。

1.无蛋白质结构,无配体结构

如果靶标结构及其所有配体是未知的,则药效团建模是不可能的。事实上,考虑到大量可用蛋白结构和潜在的化合物式是为了更好地建立药效团模型,以便在任何搜索过程中有效地覆盖化学空间。

2.无蛋白质结构,有活性配体结构

另一种情况是受体的结构是未知的,在药物发现中经常出现这种情况。如果仅知道单个活性分子,则不可能将关键贡献的药效团特征映射到分子上,唯一的选择可能是使用相似性查询(例如使用药效团指纹)来检索相似的分子。

当具有已知结构的一组不同骨架的活性配体可用时,可以使用基于配体的药效团建模。药效团的阐明涉及两个步骤:首先,柔性分子的构象空间需要广泛覆盖,因为生物活性构象是未知的;第二,分子需要通过常见的药效团特征进行比对,其可以保留在3D模型中。

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3.已知蛋白质和配体结构

存在配体和受体蛋白质的结构信息。通常,药效团模型表示允许其结合一些受体分子的小分子的关键特征,但是这种想法可以被逆转,且由蛋白质活性位点的特征构建药效团查询。这些特征描述了蛋白及其配体之间的相互作用原理,并且可以被映射到配体的生物活性构象。理想情况下,结构模型是从晶体学或核磁共振数据得出的,但也可以使用同源模型或其他结构数据。

这种基于结构的药效团查询具有多种应用:它们可用于虚拟筛选、配体结合姿势预测和结合位点的比较。

4.只有蛋白质结构

已知蛋白质受体的结构信息,但没有活性配体。在这种情况下,可以通过分析感兴趣的结合位点的化学性质来构建假定的药效团模型。有几种不同的计算方法可以将蛋白质结合位点的3D原子结构直接转换为药效团模型。从头药物设计工具LUDI的交互图可用于创建药效团查询。HS-Pharm是一种基于知识的方法,使用机器学习算法对最有趣的交互原子进行优先排序,并在绑定位点内生成交互图。接着将相互作用图转换成药效团特征。虽然报道了许多成功案例,但没有任何配体的结构信息是一个明显的缺点。可以鉴定结合位点中原子探针的最有利位置并将其转化为药效团特征

由于药效团查询的简单而通用的特征,它不仅可以用于鉴定活性分子,也可以用作反查询,以便识别具有不良性质的分子。

5.对接模拟中的药效团方法

药效团模型非常适合作为虚拟筛选数据库的搜索。然而,虚拟筛选中更常见的方法之一是分层方法,其中不同的方法被连续地组合,也被称为漏斗原理,其中在每个连续步骤中除去活性最有可能不好的化合物,留下用于虚拟筛选最有希望的化合物。

分子对接模拟是旨在预测给定受体的化合物的结合模式以及相互作用的质量的计算方法,通常通过使用评分函数试图预测亲和力。分子对接模拟可用于筛选化合物的大型数据库,根据化合物预测的亲和力排序。

 

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将基于对接的虚拟筛选与基于药效基的虚拟筛选相结合的几个选项可用:

a:在使用对接模拟进行评估之前,可以使用药效团搜索对配体数据库进行预过滤。

b:可以使用药效团搜索对对接模拟结果进行后处理,根据药效团搜索去除未结合的化合物。

c:另一个替代方案是在对接模拟期间使用药效团进行校准。药效团模型可以在此情况下用于配体的结合位置的阐释。

药效团模型用于指导对接非常有用。在最近一项研究中,研究人员对给定靶标HIV-1整合酶的一组化合物进行排序,而不知道该化合物库中化合物的活性。使用药效团预过滤以及对接结果的药效团后过滤组成的分层方法获得了最佳结果。

药效团建模的应用

1.药效团在ADME-tox中的应用

不良ADME-tox是药物开发和临床试验中失败的主要原因。广泛接受的是ADME-tox性质应当在药物发现过程的早期成形,药效团建模方法通常用于ADME-tox预测。药效团模型可用于测试分子的等效化学基团相匹配的那些药物分子与公开的ADME-tox数据,以确定药物与药物代谢酶的可能的相互作用。

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2.药效团指导药物靶标鉴定

虽然CADD的目的是鉴定和优化给定靶标的药物样分子,但是也存在相反的情况。通常药物分子是已知的,但作用机制尚不清楚。这些化合物通常来自草药或表型开发的药物。在这种情况下,CADD可能有助于识别靶标。采用基于化学指纹的相似性工具来鉴定具有已知作用机制的近似类似物。故药效团模型也可以是一种选择,而不是筛选化合物与药效基团查询。

Rollinger等研究人员使用该方法研究了几种植物代谢物,并鉴定了这些化合物的多个潜在药物靶标。给定目标化合物的实验测试验证了该方法的适用性。故药效团模型将在未来发挥重要作用,因为多药物或药物重新定位变得更加广泛。而且该方法也可以有助于预测可能的副作用或脱靶,可以考虑设计出更新颖的化合物。

参考:

1.  Qing X, Lee X Y, De Raeymaecker J, et al. Pharmacophore modeling [J]. 2014.

2.  http://blog.sciencenet.cn/blog-355217-301171.html

3.  部分图片来自网络