分子动力学驱动的药物发现(三)

分子动力学驱动的药物发现(三)

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分子动力学驱动的药物发现(一)

经典分子动力学、MD模拟和蛋白柔性

分子动力学驱动的药物发现(二)

MD模拟和后对接结构优化   、  MD模拟和预测结合自由能

2017-0714-waters本篇主要讲述MD模拟在溶剂动力学分析、恒定pH分子动力学、MD模拟的限制以及高级混合MD模拟技术。

MD模拟和溶剂动力学分析

近年来,水的结构和热力学性质的计算分析已成为SBDD中非常有用工具。已经提出溶液中表面水分子的性质在分子识别和配体-蛋白(蛋白-蛋白)相互作用中具有重要作用。尽管水分子体积小,但是水分子参与了一系列相互作用,包括H键和范德华接触。作为这种相互作用的结果,通常难以置换水分子以促进药物的结合。因此,当大分子与另一大分子或配体结合时,涉及将表层和本体之间的水分子重新分布的能量可以显着影响总结合自由能。因此,结合口袋的水合模式可以为口袋的性质提供重要的见解,并且能够量化小分子药物与蛋白质结合所涉及的疏水力。

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例如,Beuming等人使用WaterMap工具分析了一系列27个不同蛋白靶标的水合位点。最初,研究人员对每个靶标进行了2ns的MD模拟,并使用WaterMap程序进行了分析,结果显示靶标中有31500个水合位点,作者计算了其热力学信息,进一步表明,水合位点的这种热力学性质可用于鉴定潜在的结合位点并评估其成药性。故MD模拟和溶剂动力学显式分析的组合有助于提高水分子在结构生物学和药物设计中的作用的认识。

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恒定pH分子动力学

配体-蛋白复合物形成不仅导致蛋白和配体结构的构象变化,而且能够影响其带电侧链的pK值。分子对接和标准分子动力学中最常见的做法是基于先前的化学知识为蛋白残基、底物和配体分配固定的质子化状态。以前的研究指出,可滴定残基的pKa值可能由于几个因素而改变,包括配体结合之后该基团的溶剂化、配体和蛋白之间的静电相互作用以及结合后配体-蛋白复合物内的结构重组。因此,可以在MD模拟过程中使可离子化氨基酸残基和非蛋白分子的质子化状态发生变化。通过保留质子化状态,MD模拟忽略系统内任何结合诱导的pKa变化。这些遗漏的信息可能会限制我们对潜在生物过程的完整理解。

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已经开发了恒定pH分子动力学(CpHMD)方法用于生物系统研究中可电离残基pKa值的计算预测。早期的CpHMD方法使用GB溶剂作为连续的含水环境和朗之万动力学用于通过非溶剂轨迹的传播。然而,已经发现,这种方法对于许多系统来说不太准确,特别是当水分子具有活性作用时。Donnini等人开发了具有λ-动力学方法的全原子化CpHMD方法,其可以在显性溶剂中进行。该方法允许可滴定基团质子化态的动态变化,因此能够预测在给定pH下可能的平均质子化态。鉴于可滴定基团在SBDD中的质子化状态的重要性,建议在恒定pH的MD模拟开始任何之前,对配体-蛋白复合物进行MD模拟。这样,可以精确地描述系统中可离子化基团的质子化状态。

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MD的限制

经典MD模拟仍然是药物设计中有价值的工具,有助于理解分子系统中的关键分子运动、能量学、配体-蛋白相互作用、受体灵活性和构象变化,以及鉴定具有较高亲和力的潜在候选化合物。然而,MD还有一些潜在的局限性和缺陷,特别是有关时间限制、力场问题、量子效应的局限性和缺陷。

时间限制和抽样问题

目前,经典MD模拟运行在包含数百到数百万个原子的系统,并且运行几纳秒到几微秒。虽然这些在MD领域取得了令人印象深刻的发展,但这种时间限制可能不足以缓解某些数量的系统研究。例如,生物系统的几个物理性质:蛋白质折叠、配体结合和解结合过程,主要发生在通常使用经典力学MD模拟无法访问的长时间尺度上。此外,初始结构的不正确准备或初始结构的平衡不足可能会影响MD结果的质量。

力场问题和量子效应

MD模拟中使用的MM力场在定义研究系统的结构模型中具有重要作用。力场通常由可用的实验数据与形成较大系统的小模型的高级从头计算的结果相结合而开发,因此它们基本上是近似的。此外,力场被参数化,使得它们包括描述相同原子或官能团的不同情况的几种原子类型,造成力场的转移性受到限制。因此,MD模拟只能依赖势能函数模拟研究的实际系统中的原子所经受的力。经典MD由于使用经济实惠的计算资源处理大型系统,在SBDD中获得了非凡的知名度。经典MD主要适用于生物系统中的非反应性分子相互作用的模拟。然而,它们无法有效地描述生物系统中发生的化学反应。经典MD面临的另一个重要挑战是电子极化,这是一个重要的量子效应。在经典的MD系统内,系统中的每个原子被分配预先设定的部分电荷,并在整个仿真过程中得到维持。然而,这并不总是正确的,因为生物分子通常是极化的,这意味着环绕原子的电子云响应于它们的化学环境而不断变化。因此,如果部分变化可以表示为动态参数,则这是有效的,而大多数当前的经典力场并不是这样的。

高级混合QM/MM-MD

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尽管经典MD已经做了很大的努力来解决其存在的缺陷,但是在生物分子模拟和SBDD中,使用QM-MD模拟系统中电子的变化是一种极好的实践策略。QM-MD通过从模拟的每个时间步骤执行的电子结构计算获得的力产生动态轨迹。因此,它能够准确地描述涉及重大电子效应的任何反应。然而,QM-MD模拟是计算密集型的,这限制了将该方法应用于较小尺寸的系统和有限的时间尺度的实用性。因此,重要的是要找到提供QM-MD化学准确性和MM-MD可行性”的平衡点。为了解决这个问题,Warshel和Levitt提出了一种名为QM/MM的先进混合MD方案。在这种方法中,配体-蛋白复合物(主要是结合位点残基和结合的配体)中的化学反应性区域用更精确的QM方法处理,并且使用MM力场描述系统的其余部分。例如,在最近的研究中,Chen等人使用QM/MM-MD和QM/MM-GBSA方法来研究苯甲酰胺抑制剂与胰蛋白酶的相互作用。研究人员发现,用QM/MM-MD轨迹获得的帧,用于结合自由能的计算显示出与实验值更好的一致性。因此,QM/MM-MD模拟能够提供准确的动态信息,对于理解蛋白的结构-功能关系及其与不同类型配体的相互作用是药物发现研究的关键。

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然而,QM/MM-MD模拟也有一些的缺陷。QM/MM模拟中最重要的问题之一是将QM部分与MM连接的界面区域的处理,特别是如果它们是共价键合的,如配体-蛋白系统的情况。当一个完整的系统被明确地分割为QM和MM部分时,将使前一个区域不完整,导致QM处理失败。克服这个问题的最常见的策略是限制邻接QM残基,其经历分隔,具有氢原子。此外,大的蛋白-配体体系的QM/MM-MD模拟计算上昂贵的。

参考资料

1.Ganesan A, Coote M L, Barakat K. Molecular dynamics-driven drug discovery: leaping forward with confidence[J]. Drug discovery today, 2017, 22(2): 249-269.

2.部分图片来源于网络。