基于2D和3D分子相似性的虚拟筛选

基于2D和3D分子相似性的虚拟筛选

无论是化合物还是任何其他物体,相似性都是一个主观和多方面的概念。尽管其本质上具有主观性质,但量化化合物相似性的尝试在化学信息学和药物发现中具有悠久的历史,许多计算方法采用相似度测定来鉴定研究的新化合物。

 

分子相似性

分子相似性(molecular similarity)的概念最早于十九世纪八九十年代的早期,是现在许多虚拟筛选技术的理论基础。根据相似性是否具有局部特性,分子相似性分析方法可以从整体上划分为全局方法和局部方法。局部相似性专注于分子拓扑结构上是否具有特定的官能团以及是否具有某些特定的对于分子识别至关重要的原子排布。

 

 

全局分子相似性总是与小分子的生物响应行为联系在一起,不断与生物活性紧密相关的分子特征做任何假设;但是,与生物活性无关特征被纳入考虑范围,无疑会对分子相似性评价产生负面影响。

基于分子相似性的虚拟筛选核心是“相似性假设”,这个假设首先由 Johnson 和 Maggiora提出,即结构类似的化合物具有类似的物化性质和生物活性,相似性方法在医药领域极具价值。

 

 

描述符(descriptors)是分子相似性方法中的基本要素。目前已经有大量的描述符应用于分子相似性研究中,从描述符性质特征上看,描述符主要分为以下3个方面:

① 1D描述符:由化合物本身属性衍生而来,如表示分子物化属性的lgP ,摩尔折射率等;

② 2D描述符:由 2D分子图形或者结构片断计算得来的,如拓扑指数,2D分子指纹,连接表,图(或子图),(子)结构描述符等;

③ 3D描述符:分子形状,分子总表面积和电压等。

 

基于相似性的虚拟筛选案例

恶性疟原虫对可利用的抗疟药物的耐药性出现挑战了目前的抗疟药治疗。因此,迫切需要新的抗疟疾药物,特别是那些具有新的作用机制和对当前药物没有交叉耐药性的抗疟疾药物。为了鉴定恶性疟原虫的新生长抑制剂,使用基于二维和三维相似性的虚拟筛选方法与使用夫西地酸作为搜索的类固醇型天然产物的内部数据库并行使用。

 

 

1.基于2D相似性的虚拟筛选

采用2D指纹方法进行基于2D相似性的虚拟筛选。指纹是二进制格式的2D分子结构的表征。通过分子指纹之间的重叠来计算分子之间的结构相似性,2D指纹方法由于其计算效率和有效性而成为基于2D相似性的虚拟筛选的选择方法,不需要生成用于筛选的分子3D构象。指纹方法的有用性也被提出用于骨架跃迁研究。

 

 

目前的研究,没有已知可用于验证2D相似性方法的活性夫西地酸衍生物。利用分子模拟软件生成分子指纹,以选择最多合适的2D指纹方法进行虚拟筛选。使用夫西地酸作为检索查询分子,采用广泛使用的谷本系数(Tanimoto coefficient,Tc)作为所有2D相似检索方法选择指纹方法和命中化合物的评价标准。

 

2.基于3D相似性的虚拟筛选

用于发现具有所需生物学特征化合物的第二个相似性方法是基于3D形状的相似性搜索。 形状相似性是分子的3D形状的比对,其基于如果分子的形状重叠良好如果可以相似的原理。 基于形状筛选有效地用于先导化合物优化,并通过叠加相似化合物了解构效关系。此外,许多研究表明其在虚拟筛选实验中的成功应用。本研究中,基于形状相似性得分作为选择的评价标准,并对命中化合物进行排序。

 

 

3.基于相似性筛选命中化合物的过滤

基于2D和3D相似性的虚拟筛选命中了115种化合物,去除重复获得了79种化合物。为了获得具有所需亲脂性的活性化合物,将这些命中化合物进行log P筛选,丢弃logP≤5.5的任何化合物,以获得具有所需亲油性特征的命中化合物。基于以上选择的41种命中化合物进行进一步聚类分析,并对其进行目视检查。

 

 

4.活性评估

基于来自内部数据库的每个样品的结构多样性和可用性,最终选择27种化合物并测试其对抗恶性疟原虫的体外活性,中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的细胞毒性,被测化合物的纯度≥95%。

四种化合物的IC50值范围为1.39-3.45μM,其中三种显示出有希望的选择性指数。

 

参考资料:

1.Pavadai E, Kaur G, Wittlin S, et al. Identification of steroid-like natural products as antiplasmodial agents by 2D and 3D similarity-based virtual screening[J]. MedChemComm, 2017.

2.蔡超前. 分子相似性的计算方法研究[D]. 华东理工大学, 2013.

3.Maggiora G, Vogt M, Stumpfe D, et al. Molecular similarity in medicinal chemistry: miniperspective[J]. Journal of medicinal chemistry, 2013, 57(8): 3186-3204.

4.部分图片来自网络。