天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略(三)

天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略(三)

天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略(一):药效优化:官能团的化学修饰;SAR导向的优化;基于药效团的分子设计

天然先导化合物到候选抗癌药物的优化策略(二):ADMET优化:提高溶解度、增强细胞渗透性、增加化学或代谢稳定性、降低毒性、前药原理

除药效和ADMET性质之外,将天然产物开发为治疗药物的另一瓶颈是化学可及性。

提高化学可接近性

 

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许多天然产物的供应常常受到限制,在环保问题的压力下情况可能更糟。另一方面,虽然全合成可以作为生产天然产物的替代方法,但是由于许多天然结构的复杂性,更有可能成为学术上的胜利,而不是药物供应的替代来源。生物合成技术可能是一个潜在的解决方案,但在真正适用于工业规模之前,仍面临严峻的技术挑战。值得注意的是,可再生天然前体的半合成是解决化学可及性问题的实际策略。一个典型的例子是高三尖杉酯碱,在2012年批准用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)的蛋白质合成抑制剂,三尖杉碱直接酯化得到高三尖杉酯碱,三尖杉碱比高三尖杉酯碱更容易获得。

 

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除药效和ADMET性质之外,将天然产物开发为治疗药物的另一瓶颈是化学可及性。许多天然产物的供应常常受到限制,在环保问题的压力下情况可能更糟。另一方面,虽然全合成可以作为生产天然产物的替代方法,但是由于许多天然结构的复杂性,更有可能成为学术上的胜利,而不是药物供应的替代来源。生物合成技术可能是一个潜在的解决方案,但在真正适用于工业规模之前,仍面临严峻的技术挑战。值得注意的是,可再生天然前体的半合成是解决化学可及性问题的实际策略。一个典型的例子是高三尖杉酯碱,在2012年批准用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)的蛋白质合成抑制剂,三尖杉碱直接酯化得到高三尖杉酯碱,三尖杉碱比高三尖杉酯碱更容易获得。

剖析复杂天然产物骨架

复杂的天然结构通常是生物进化过程中产生的次级代谢产物,用于生物体的自卫,而不是作为人类的药物。因此,天然分子中并非全部结构特征都是生物活性所必需的,并且可能存在结构冗余。一直致力于通过有机合成截断降低天然产物的结构复杂性,一些研究成功地产生了化学可及性提高的抗癌药物。这种方法最有说服力的例子是从天然产物软海绵素B开发抗癌药物艾日布林。

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减少立体中心

多个立体中心的存在是许多天然产物的关键特征,也是天然产物全合成中的主要挑战。因此,改善化学可及性的重要途径是减少天然原型分子中手性中心的数量。

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星形孢菌素是一种有效的PKC抑制剂。虽然缺乏特异性,但它仍然是发现抗癌药物有价值的原型分子。设计并合成大环和非环状衍生物作为星形孢菌素的简化类似物,非环状衍生物已经在临床上作为口服小分子药物用于癌症治疗。

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骨架跃迁

骨架跃迁的概念于1999年首次引入作为鉴定具有相似生物活性的不同分子骨架的技术。 实际上,骨架跃迁是通过改变已知活性化合物的中心核心结构来鉴定新的生物活性化学型的技术。即使在引入概念之前,骨架跃迁策略已经被广泛应用于基于已知的活性分子发现具有更好治疗方案的新先导结构。理论上,骨架跃迁是提高药效和药代动力学性质以及化学物质可及性的有效方法。

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骨架跃迁在天然先导物的优化中比在合成分子中更少使用。这可能是因为天然先导物化学和生物信息的稀缺使得其药效团难以确定。一个例子就是生长激素抑制素的简化衍生物奥曲肽和兰瑞肽批准用于治疗神经内分泌肿瘤。

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总结

天然产物在历史上一直是并将继续是抗癌药物发现的宝贵来源。有时,天然产物本身直接用作治疗药物,但更常见的是需要进行结构优化,以提高其药效、药代动力学和安全性,以及化学可及性。三篇公众号文章回顾了将天然先导化合物开发为抗癌候选药物或治疗药物的一般策略。更重要的是,一些新概念和新技术的发展促进了化合物库、化学信息学工具以及计算机辅助药物设计工具在基于天然产物药物发现过程的应用。传统手段与现代技术的结合才是挖掘天然产物资源的有效策略。

参考资料

Xiao Z, Morris‐Natschke S L, Lee K H. Strategies for the optimization of natural leads to anticancer drugs or drug candidates[J]. Medicinal research reviews, 2016, 36(1): 32-91.