计算骨架跃迁的发展及应用

计算骨架跃迁的发展及应用

导语

从生物活性化合物中提取的分子骨架在药物化学中备受关注。骨架跃迁(Scaffold Hopping)用于从母体化合物鉴定含有不同拓扑的骨架化合物,新化合物相对于母体化合物的不同核心结构和类似的生物活性,其扩大了用于产生先导化合物核心分子形状的范围。

1.骨架(Scaffolds)

“骨架”概念广泛应用于药物化学和药物设计中,分析和比较活性化合物与衍生物的核心结构。骨架可以用算术方式定义,也可以根据药物化学知识定义。通过除去取代基从化合物获得骨架,同时保留环之间的环体系和连接物片段。因此,每个含环化合物产生支架,并且向化合物中添加环总是产生新的支架。最近,引入了替代骨架方法以进一步增加计算产生的骨架的药物化学相关性。该方法从衍生物提取骨架而不是单个化合物,并考虑反应信息。骨架定义的偏好可能不同,但是,对于骨架的系统计算分析,正式定义的一致应用至关重要。

2.骨架跃迁(Scaffold Hopping)

“骨架跃迁”概念源于计算化学和化合物的虚拟筛选。它是指寻找具有相似活性但含有不同核心结构的化合物。除活性外,还可考虑其他分子性质。因此,骨架跃迁的目标是识别在活性/性质空间上相似的结构多样化的化合物。可以在化学知识的基础上尝试核心结构的修饰或替换,但是搜索骨架跃迁需要计算框架。从活性化合物提取的骨架可以呈现出从化学上非常相似的骨架到其他与结构无关骨架的广泛的结构关系。在药物化学和药物设计中,计算骨架跃迁的目的在于找到能够具有线性构效关系或天然活性化合物的替代物。此外,制药行业也试图用已知的候选药物或药物来鉴别与其具有活性特性的化合物,但与化学结构有很大的不同,从而有助于建立竞争性的专利。

3.骨架跃迁的新进展

计算骨架跃迁的最新趋势包括聚焦于天然产物作为起点和活性化合物中片段替代方法。虽然传统地骨架跃迁计算在完整的化合物水平上进行,但是已经引入了新的搜索工具和描述符,用于直接比较骨架和识别有潜力的替代物。在这些情况下,用骨架相似性评估替代分子或药效团相似性比较。

4.研究案例:骨架跃迁用于T型钙通道抑制剂设计

T型Ca 2+通道是以通道短暂或快速灭活为特征的电压门控钙通道。分子克隆研究已经鉴定了T型钙通道家族中的三个成员,抑制T型Ca 2+通道在治疗疼痛,癫痫,睡眠障碍,原发性震颤,帕金森病和其他神经障碍方面具有巨大的治疗潜力。然而,缺乏真正具有选择性的小分子工具,阻碍了T型Ca2 +通道的小分子药理学抑制的靶标验证。

来自默克的T型Ca2+通道脱氟类似物抑制剂,其具有显著的药理活性,尤其在离子通道靶标。类似物保持了T型Ca2+通道活性,但是氟原子降低了哌啶碱度,改善了离子通道的药理学性质。研究人员使用柔性比对软件检查分子模型拓扑重叠,模拟哌啶核的恶二唑核心,但关键的氢键供体和受体不能对齐。基于这一观察,研究人员的策略是运用骨架跃迁获取具有类似效力的T型Ca2+通道抑制剂。规避默克化合物专利,不受知识产权约束,发现新的探针小分子。

基于上面的认识模拟其他化合物变体,能够规避默克化合物的知识产权。第一个系列之一以手性3-氨基取代的哌啶为中心, 制备和测试了几个衍生物,证明了R-对映异构体是无活性的。

有趣的是,3,5-二氯苯甲酰胺的优化在S-对映异构体提供弱拮抗剂,但提供了2-氯-4-氟苯氧基酰胺有效的T型Ca2+通道拮抗剂。尽管对映体特异性活性值得注意,但辅助药理学又是一个问题。

5.总结

毫无疑问,计算骨架跃迁目前仍然是停滞不前的,但是为了实现其潜在的未来,成功的基准测试需要被改进。为此,实际评估方法的性能能够更好地了解骨架跃迁的本质和靶标相关的约束,进一步提高实际应用的成功率。到目前为止,计算骨架跃迁和其他计算方法都没有将药物设计提升到一个新的水平。然而,骨架跃迁属于药物设计方法的核心,这一领域的任何实质性的新发展都将引起高度的兴趣。

 

参考资料:

1.Bajorath J.Computational scaffold hopping:cornerstone for the future of drug design[J].2017.

2.Mamidala R,Majumdar P,Jha K K,et al.Corrigendum: Identification of Leishmania donovani Topoisomerase 1 inhibitors via intuitive scaffold hopping and bioisosteric modification of known Top 1 inhibitors[J].Scientific reports,2016,6:28120.

3.Engers D W,Field J R,Le U,et al.Discovery,synthesis,and structure− activity relationship development of a series of N-(4-Acetamido) phenylpicolinamides as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 4 (mGlu4) with CNS exposure in rats[J].Journal of medicinal chemistry,2011,54(4):1106-1110.