基于同源模建和分子对接的大麻素类似物发现
大麻素代表了一类能够开发为新型治疗剂的化合物。自20世纪60年代大麻中主要精神成分D9-THC的分离和鉴定以来,经典植物大麻素的许多类似物已被合成并测试其生物活性。这些化合物主要针对大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2 (CB2)。 本文介绍CB1,尽管CB1缺乏晶体结构,但基于蛋白质的同源模建方法和分子对接方法可用于大麻素类似物的设计和发现。下面主要介绍基于蛋白同源模建和分子对接的CB1抑制剂发现过程。
建立CB1的同源性模型
1.模板序列的识别与选择
NCBI蛋白数据库获取CB1的氨基酸序列。在ExPDB模板库中寻找与CB1同源的模板。如果模板的序列一致性太低,可以使用PSI-BLAST和HH方法进行搜索比对,选择具有最佳得分和序列一致性的蛋白质作为模板。
2.目标序列和模板序列的比对
CB1序列和模板序列的比对是同源模建很重要的一步。由于使用单个模板进行序列比对难以对齐CB1序列,使用多种类似的GPCR序列,通过BLAST搜索多次序列进行更准确的比对,从而形成更好的模型。


大麻素类似物的合成
中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是稳定表达人类亚型CB1受体的来源。使用CHO细胞系对合成的大麻素类似物进行活性评价。研究工作确定了大多数研究的化合物为高度有效的CB1受体的配体,其亲和力在低纳摩尔至亚纳摩尔浓度范围内。
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