ECD计算在天然产物绝对构型确定中的应用

ECD计算在天然产物绝对构型确定中的应用

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确定天然产物的绝对构型(absolute configuration,AC)在结构解析中是一个具有挑战性的问题。其存在各种解决问题的方法,例如X射线晶体学手性方法和NMR各向异性方法,每种方法都具有自身的局限性。当手性化合物具有合适的发色团时,电子圆二色性(ECD)可以为测定其AC提供强有力的支持。 通常,使用ECD测定构型将具有未知构型的新化合物的光谱与已知AC的类似化合物的光谱进行比较。最近几年广泛使用的一种方法是比较计算和实验ECD光谱。

ECD计算已被用于确定天然产物的AC数十年,然而使用是非常有限的,直到引入含时密度泛函理论(TDDFT)的ECD计算,计算成本和精度之间才具有良好折中。通过ECD计算确定天然产物AC的原理相对简单:基本上将计算的ECD光谱与实验ECD光谱进行拟合比较。如果两个数据集彼此非常相似,则可获得高度可靠的匹配。本文简要介绍了ECD光谱的TDDFT计算方法,并给出了其成功应用于确定天然产物AC的几个实例。

ECD计算方法

ECD计算通常包括两个步骤:首先是化合物的构象分析以获得可能的构象异构体;其次是每个构象异构体的UV/ECD计算。构象分析通过使用分子力学或半经验蒙特卡罗方法用于构象异构体的相对能量评估,然后使用密度泛函理论(DFT)方法进一步优化所得构象,再使用程序进行UV/ECD的TDDFT计算。获得异构体的计算UV/ECD光谱,构象异构体的UV/ECD光谱是玻尔兹曼平均值。然后将平均的UV光谱移动以符合实验的UV光谱,并将计算的ECD光谱与天然产物实验的ECD光谱进行比较。

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TDDFT计算的准确性主要取决于用于计算的基组和函数。使用较大的基组通常会提高准确度,但也会增加所需的计算时间。在ECD计算中,通常使用极化和扩散函数的基组,如6-31G*或aug-cc-pVDZ和B3LYP函数,能获得令人满意的结果。ECD计算级别通常表示为[函数1]/[基组1]//[函数2]/[基组2],表明ECD计算使用函数1和基组1,而几何优化使用函数2和基组2。

UV/ECD的TDDFT计算结果是激发能,以及它们相应的振荡强度和旋转强度。振荡强度用于模拟UV曲线,旋转强度用于模拟ECD曲线。振荡强度和旋转强度都可以使用偶极子速度计或偶极子长度计来计算,但是使用偶极子长度计会得到更好的结果。为了考虑溶剂效应,也可以使用类导体连续溶剂模型。

计算的旋转强度值通常使用高斯分布函数转换为线形ECD曲线:

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其中σ是波数(cm-1),Δσ是1/e峰高处带宽的一半,σi和Ri分别是跃迁i的激发波数和旋转强度。通常在0.05-0.4eV的范围内,可以从相应的紫外光谱中评价Δσ值。已经报道使用Lorentzian分布函数来模拟ECD曲线:

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γ表示半峰高处带宽度的一半。

TDDFT计算ECD光谱进行天然产物AC

Eucophylline

Leuconotis griffithii分离出的Eucophylline在C-20位只有一个手性中心。构象分析(MMFF94力场,50kJ/mol)产生的构象可分为两组:一组哌啶环为椅式,另一组哌啶环为船式。同一组成员在C-20处的乙基部分和C-4处的乙烯基部分的立体位置不同。具有椅式哌啶环基团的预测是主要的,其符合NMR数据。

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在BP86/aug-cc-pVDZ//BP86/SVP和B3LYP/TZVPP//B3LYP/TZVPP水平上对乙烯基基团位置不同的两个稳定构象异构体计算ECD光谱,预计乙基所在位置的变化对所计算的ECD光谱没有影响。对两种构象的ECD光谱进行波尔兹曼平均,得到异构体的ECD光谱。两个计算水平得出的结论相同,C-20的绝对构型为R。计算预测中,BP86/augcc-pVDZ//BP86/SVP计算的ECD光谱与实验光谱一致,但B3LYP/TZVPP//B3LYP/TZVPP计算的光谱,第一和第二科顿效应(cotton effect,CE)明显重叠。

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Leucomidines A and B

Leucomidines A和B是从L. griffithii酵母中分离的吲哚生物碱。对Leucomidines A和B生成的构象异构体进行构象分析(MMFF94力场,50kJ/mol)仅在C-20侧链取向上有差异。

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Leucomidines A和B最稳定构象的ECD光谱分别在BP86/aug-cc-pVDZ//BP86/SVP和B3LYP/TZVPP//B3LYP/TZVPP水平下计算。两个水平都得出了相同的结论,A和B都具有20R,21S构型。然而,Leucomidines A在B3LYP/TZVPP//B3LYP/TZVPP下计算的ECD光谱与实验ECD光谱一致,优于BP86/aug-ccpVDZ //BP86/SVP计算的ECD光谱。值得注意的是,用于Leucomidines B的3Disa模型化合物计算的ECD光谱,其中C-20侧链被甲基取代,能够更好地再现实验ECD光谱。

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Bisnicalaterines B and C

Bisnicalaterines B和C是从Hunteria zeylanica分离得到的异黄酮。通过改变二面角N-1-C-16-C-90-C-100,获得两个稳定的构象,一个对应于Bisnicalaterines B的结构,另一个对应于Bisnicalaterines C的结构。

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每个结构进行蒙特卡罗构象分析(MMFF94力场,50kJ/mol)产生的构象异构体仅在C-20、C-15´、C-16´和C-17´处的基团有不同,其对计算的ECD光谱几乎没有影响。因此,对于Bisnicalaterines B和C的最稳定构象,ECD计算仅在BP86/aug-cc-pVDZ//BP86/SVP水平进行,Bisnicalaterines B和C的计算和实验ECD光谱比较如图所示。

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总结

绝对构型的测定在天然产物的结构解析中是一个具有挑战性的问题。当手性化合物具有合适的发色团时,电子圆二色性(electronic circular dichroism, ECD)可以为确定其绝对构型提供强有力的方法。ECD的TDDFT计算简化了ECD-AC关系的解释,是用手性中心对天然产物进行AC测定的有效工具。在计算机技术和TDDFT方面的进一步改进使得ECD的TDDFT计算成为天然产物的AC确定的重要组成部分。

参考资料

1.Nugroho A E, Morita H. Circular dichroism calculation for natural products[J]. Journal of natural medicines, 2014, 68(1): 1-10.

2.李桢, 杨洁, 马阳, 等. 计算化学在确定天然产物绝对构型中的应用[J]. 国际药学研究杂志, 2015, 42(6): 751-761.

3.部分图片来源于网络。