药物发现各阶段概览

药物发现各阶段概览

虽然药物发现的过程是连续的且各不相同,但是依据关键的节点和清晰的目标,把项目划分为不同阶段,分阶段完成任务,通常是行之有效的。


1. 靶标选择

调研潜在靶标存在于人体内或寄生生物内,并确证与相关疾病的联系。建立基于此靶标的活性评价体系,评估筛选的可行性。靶标通常是是蛋白质、蛋白质复合物或者RNA分子。

2. 靶标确证

证明靶标的功能变化能引发预期的生物效应,并与临床疾病的治疗相关。可采取的措施有导致疾病发生的突变基因的鉴定(如CCR5突变和HIV),小鼠内的基因敲除或siRNA实验(如siRNA和神经性疼痛)等。在这个阶段可能会发现一些有相关活性但成药性欠佳的分子,也可能发现影响研发的潜在阻碍和导致脱靶效应的关键因素,这些需要引起注意。另外,生物活性的筛选不仅要针对靶标进行体外筛选,也要进行细胞水平的功能性筛选。

3. 苗头化合物(Hit)的发现

这一阶段决定了整个药物发现过程的起点。苗头化合物可能是天然配体,也可能是从文献中选取的分子。通常是经过大规模的筛选,如高通量筛选、基于片段的筛选或虚拟筛选等发现这个分子。虽然通过筛选会发现很多潜在的苗头化合物,但关键在于怎么进一步确证苗头化合物的活性,这很大程度取决于筛选方法的有效性(如基于片段的筛选可能与生物功能联系较弱)。

4.先导化合物(Lead)的发现

评价一个或一组先导化合物是否具有优化成候选化合物的潜力。需要测试先导化合物亲和力、生物活性、选择性,研究系列化合物的构效关系、合成可行性、专利情况,评价ADME性质,预测体内实验给药剂量和给药方式。

5. 先导化合物的优化

将一个或一系列先导化合物优化成为临床候选药物,需要关注的点有:药效、选择性,ADME性质,PK/PD性质,代谢途径,合成路径(克数量级的生产),适于临床研究的生物标记物等等。

6. 候选药物(Candidate)的发现

每个药物的研发过程都是独一无二的,需要综合考评药物的药效、药代、毒性、稳定性等各方面性质,以下网址列出临床前需要研究的问题,以供参考:

https://www.cambridgemedchemconsulting.com/resources/preclinical_checklist.html

结语:

药物研发是一个高投入、长周期、高风险、高回报的产业,每个阶段都对研发的成功与否至关重要。我们需要明确各阶段目标,制定解决方案,尽可能降低风险,才能最终获取高回报。