跟我学药物设计 | 药物研发的过程和药物设计的意义

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跟我学药物设计

从这一期开始,殷赋科技团队将陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事 等专题文章,帮助大家夯实基础,开拓思路,在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。 本期是【跟我学药物设计】专栏第一篇文章,我们将对药物研发的过程药物设计的意义展开介 绍。

01

药物研发的过程

现代药物的研发是一个从基因到药物的研究过程,通常经历药物研究和药物开发两大阶段,需要 耗费1-3年时间和2亿美元。药物研究阶段起始于新靶标的发现(Target Discovery),研究人员 从基因研究开始,依靠大量实验数据获得与疾病相关的基因,进一步发现相应的蛋白,然后寻找 与疾病相关的药物靶标,再对它们进行靶标验证(Target Validation)。在这个基础上,研究人 员运用结构生物学手段,解析靶标的三维结构,发现和优化先导化合物(Lead Compound Identification and Optimization),获得成药性比较好的候选药物。先导化合物的发现和优化 是创新药物研究成败的关键。

图1. 药物研究到开发的过程

药物开发阶段需要经历临床前研究(Preclinical Development)和临床一、二、三期研究 (Clinical Trials)后才能最终上市[1]。临床前研究包括药物合成、体内活性测试、生物利用度、药动学性质以及安全性研究。临床一期研究通常需要对20-80位健康受试者进行药物耐受性 和有效剂量的评估。临床二期研究需要对100-300位患者进行初步的药物安全性和疗效的评估。 临床三期研究则在多个医疗中心对1000-5000位患者进行药物的有效性、安全性以及长期服用药 物后的副作用的评估。完成前三期研究后,药物可以正式上市。上市后,为了进一步完善药物在 人身上的应用评估,还需要投入第四期扩大性临床研究。药物开发的整个阶段一般需要耗费7-9年 时间和大概10-26亿美元。

图2. 药物的临床测试阶段

02

“卡托普利”的诞生

下面,我们通过经典抗压药“卡托普利”的设计实例来说明药物的研发过程。卡托普利是一款治 疗高血压的药物。按照药物研究的流程,第一步就是研究疾病产生的机制并确定合适的药物作用 靶标。英国药理学家John Vane通过系统研究发现肾素-血管紧张素系统与高血压的形成密切相 关,在比较分析了多个作用靶标之后,确认血管紧张素转化酶(ACE)为降压药物的作用靶标 【2】。

图3. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

确定了靶标之后,第二步就是要寻找能作用于ACE的先导化合物【3】。研究人员在蛇毒中发现了 一种降血压物质,并将其命名为替普罗肽(Teprotide)。

图4. 蛇毒中发现了替普罗泰

与此同时,研究人员还合成了几个替普罗肽的类似肽,并发现C端的氨基酸序列为Phe-Ala-Pro 时,其抑制ACE的活性很好。在这个基础之上,研究人员继续研究ACE的结构,并构建了ACE 的活 性位点模型,发现了氨基酸残基为L-Pro的羧基烷烃酰基拟肽小分子类似物的抑制活性最好。科研 人员对先导化合物进行了大量的结构修饰,并最终获得卡托普利这个结构简单但抑制活性高的药 物,由此开发出一类全新的高血压治疗药物【4】。

图5. 卡托普利开发过程中代表性的活性化合物
图6. 优化后的结构

03

药物设计的意义

迄今,临床上仍有大量疾病缺乏安全有效的治疗药物。这种情况一方面源于新疾病的出现,比如 自2019年至今肆虐全球的新型冠状病毒肺炎(COVID-19),另一方面源于对已知疾病缺乏对症 的药物,例如癌症。因此,新药的研发非常重要。

新药的发现是一个高投入、长周期、高风险的过程,可谓步步荆棘、道阻且长。在二十世纪早 期,药物的发现主要依靠疾病表型筛选,通过偶然发现和随机盲目的大规模筛选来实现。这种方 法周期长、效率低。到了二十世纪末期,药物分子设计理论和技术的发展,在很大程度上改善了 这一现状。药物化学家以疾病靶标和已知活性化合物的结构、性质及其相互作用等先验知识为指 导,用理性设计的方法取代随机盲目的大规模筛选模式,有目的地开发新药。这种方法节省了新 药创新工作中的人力物力,显著提高了新药研发的效率和速度。

下一期,我们将谈谈药物设计思想的起源研究模式的转变以及计算机辅助药物设计等内容。敬 请期待!

参考文献

[1] Horizny, C, The drug discovery process. https://www.taconic.com/taconic-insights/quality/drug-development- process.html

[2] Ng K K F, Vane J R. Conversion of angiotensin I to angiotensin II. Nature, 1967, 216:762-766

[3] Wermuth,CG. The Practice of Medicinal Chemistry (3rd Ed), 2008.

[4] Opie, Lionel H.,and Helmut Kowolik. “The discovery of captopril: from large animals to small molecules.” Cardiovascular Research 30 (1995): 18-25. DOI: 10.1016/S0008-6363(95)00006-2

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