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2022年8月13日

跟我学药物设计 | 药物设计中的生物电子等排体

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本期是【跟我学药物设计】专栏第十篇文章，下面就药物设计中的生物电子等排体展开介绍。

生物电子等排体指具有相似物理化学性质的基团或取代基产生相似、相关或相反的生物活性的一种物质。

生物电子等排体不仅具有相同外层电子总数（同价），还应在分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电子分布（包括极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分配系数、 pKa、化学反应活性（包括代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。如-CH3、-OH和- NH2、-CH2-和-O-互为电子等排体。

01

生物电子等排体概念的发展

生物电子等排理论的四个发展阶段

1）电子等排的概念

生物电子等排（Bioisosterism）是由早期的电子等排（Isosteriam）发展和延伸来的。早在1919年Langmuir就在无机化学中提出了电子等排体（Isostere）的概念，即凡是具有相同数目的原子和电子，并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团（离子）称为电子等排体【1】。如N2和CO、N2O和CO2、N3-和NCO-等属于电子等排体，它们具有相似的性质。苯、噻吩和吡啶的理化性质很相似，为解释它们之间的相似性，1916年 Hinsberg提出环等价物（Ring Equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代时，理化性质不会显著地改变，如-S-与-CH=CH-、-N=与-CH=为两对环等价部分【2】。此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机物和无机物中，认为-CH3、＝CH2和≡CH分别与F、O、N相当而可以相互替代。

2）氢化物替代规律

Grimm综合了Hinsberg和Hückel的等价物概念并加以扩大：凡分子或原子团具有相同数目的价电子，都称为 电子等排体 。并于 1925 年提出 氢化物替代规律（ Hydride Displacement Law），该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性。它的含义为：从元素周期表第Ⅳ主族起，任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子（Pseudoatom），假原子之间互为电子等排体。如CH 和N相似，CH2与NH及O相似【3，4】。

3）Erlenmeyer 对电子等排概念的扩展

1932年，Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大：凡外围电子数目相等者均是电子等排体，并首次将电子等排概念与生物活性联系起来，用其解释电子等排体生物活性的相似性【5】。1947年，Hansch提出，凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。

4）Friedman与Thornber的重新定义

1951年，Friedman考虑到电子等排概念在分子药理学中的广泛应用，把有关物质的理化性质与生物活性联系起来，提出了生物电子等排和生物电子等排体等新概念【6】。至此，电子等排体已经突破了在医药化学领域中的传统内涵。1971年Ariens指出：生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。1979年，Thornber综合总结了电子等排体的概念，认为凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体【7】。

02

生物电子等排体的分类

1970年，Alfred Burger等人将生物电子等排体分为经典与非经典两大类【8】。经典生物电子等排体是按Grimm的氢化物取代规律形成的等排体，可分为：一价、二价、三价、四价及环内等价五种类型。

经典生物电子等排体

非经典生物电子等排体并不符合经典等排体在电性和立体方面的定义——没有相同原子数和价电子数，甚至是结构相差很大的基团——但只要它们的一些重要性质具有相似性，并能产生相似的生物活性，就可以称它们为电子等排体。

非经典生物电子等排体

03

生物电子等排体在药物设计中的考量参数

药物化学家运用生物电子等排体的概念对先导化合物进行合理修饰，使其成为更加安全和有效的药物。各大制药公司在进行Me-Too药物设计时，主要是采用生物电子等排原理等方法和技术。

正确运用生物等排技术要求对替代物的物理、化学、电子和构象等参数进行仔细的分析和预测，并结合药代动力学特性综合考虑。

常用的考量参数【9】

1. 原子的尺寸、体积和电子分布、杂交度、极化率、键合角，以及拟合时的介观效应；

2. 脂类和水溶性程度，用于预测物理化学属性（ logP 和 pKa）；

3. 官能团的化学反应性或生物等排结构亚基，用于预测生物转化过程中的主要变化，包括在代谢物中对毒性特征的改变；

4. 构象因素，包括分子间或分子内氢键的差异性构象。

04

药物设计中的经典生物电子等排体

一价原子和基团

1）氢与氟替代

氢和氟的空间参数相似，范德华半径分别为1.2 Å和1.35 Å。氟是元素周期表中电负性最强的元素，由于其电负性，氟对相邻的碳原子具有强电场感应效应【10】。而且，氟可以通过共振贡献一个孤电子对，产生中介效应。氢与氟替代后产生的药理差异主要归因于以下两点：1. 氟替代后与生物受体或酶的相互作用所引起的吸电子效应；2. 氟替代对药物代谢的影响。

2）羟基和氨基的交换

羟基和氨基交换的一个优秀的例子就是氨基蝶呤中叶酸的羟基被氨基取代【11】。反转之后的生物等排替代物具有模仿叶酸互变异构形式的能力。

3）羟基和硫醇基团的互换

为了增强某些特定二氢嘧啶类药物对钙通道的阻断能力，药物化学家使用氨基取代羟基获得具有相似效力的类似物【12】。如果想获得更强效力的类似物，通常会采用硫醇基团取代羟基。这是因为硫醇基团作为取代基团，它的范德华半径是1.85 Å，空间效应最优，阻断效果更强【13】。

4）用甲基代替氯

氯原子是甲基的电子等排体，因其具有优秀的亲脂性和改变新陈代谢的能力，所以经常被选为生物等排体【14】。用甲基取代氯原子可以促进异生素的代谢能力。例如双对氯苯基三氯乙烷（DDT）及其主要代谢产物（DDE）具有较高的亲脂性。这类脂溶性化学物质如果没有被代谢，通常更倾向于分布到动物脂肪组织中并长时间积累，造成生物毒性。用叔丁基取代三氯甲基可以促进代谢，降低 DDT 在生物体中的积累。

一价原子和基团在药物设计中的实例

抗雌激素药物他莫昔芬（1）的苯环被甲基取代后得到化合物2，进一步将-CH3换成-OH和- Cl得到化合物3和4。研究表明，化合物2、3和4对乳腺中的雌激素受体有选择性作用。

二价原子和基团

1）涉及双键的二价置换

该子类包括诸如 C=S、C=O、C=NH 和 C=C 等双键的二价置换【15】。在针对糖尿病所致的神经性病变的药物研究中，醛糖还原酶抑制剂（Tolrestat）中的 C=S 被 C=O 取代，从而可以更好地抑制糖代谢多元醇通路中的限速酶（醛糖还原酶）的活性，减少体内山梨醇的蓄积，预防和延迟糖尿病性神经病的发生和发展。

2）涉及两个单键的二价置换

在涉及两个单键的二价置换中，原子或基团与不同的替代物相连时，与二价生物等排体连接的键角或构象会影响生物体的活性能力【16】。

二价原子和基团在药物设计中的实例

局麻药普鲁卡因酯基中的-O-被其电子等排体-S-和-NH-取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局麻作用比普鲁卡因大 2 倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。

三价原子或基团

用 –N= 代替 –CH= 是一个经典的三价生物等排体置换的例子。

1. 当这种置换应用于胆固醇时，替代物会产生 20, 25-二氮杂胆固醇（一种有效的胆固醇生物合成抑制剂）。氮的强电负性会影响生物等排体生物活性的变化【17】。

2. 作为退烧药，4-二甲氨基-安替比林与4-异丙基-安替比林的药效相似【18】。

三价原子和基团在药物设计中的实例

毛果芸香碱（Pilocarpine）是胆碱神经 M 受体激动剂。医疗上局部给药以控制青光眼患者的眼压。由于它是内酯结构，容易水解，因而药物的持效仅约3小时，每天必须给药 3-6 次。将环上的 CH 改换成电子等排体氮，便变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸酯本比甲酸酯更为稳定，改变后药物的稳定性获得提高。

四价原子

酰基肉碱类似物是有效的肉碱酰基转移酶（CAT）抑制剂【19】。在一项关于结构活性的研究中，图（1）中肉碱的羟基基团被图（2）所示的氨基基团替换。图（3）中的四价三甲基铵基团被叔丁基替换。

四价原子和基团在药物设计中的实例

甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用，广泛用作镇静催眠药，将>C<用其电子等排体>Si<替换形成的化合物药理活性大小与甲丙氨酯相似。

环内等排体

1. 在磺胺类抗菌剂中，苯基可以被杂环基替换，得到磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑等活性化合物。置换后，原药和等排体的活性没有明显的活性差异【20】。

2. 应用环内生物等排策略，在芳基噻嗪-1类化合物中, 用苯并噻嗪核把噻吩噻嗪部分替换后获得一个新的治疗骨性关节炎的药物替诺昔康。这个例子表明，芳香杂环与苯基之间存在生物等排关系。环内等排体的药物治疗活性与原药相当，且血浆半衰期长，是关节炎和骨关节炎病例的理想品质【21】。

吡啶的生物等排体【22-24】

尼古丁中的吡啶环可以被甲基异恶唑或甲基异噻唑替换。具有吡啶、吡嗪、恶二唑或酰基的（3-甲基-5-异恶唑基）亚甲基氮杂环化合物中的异恶唑环等排体可以调节配体对中枢烟碱型胆碱亲和力的水平。

其他杂环的生物等排体【25】

选择性环氧合酶-2 抑制剂（COX-2 抑制剂）是杂环等排体的一个优秀的例子。实验表明，异恶唑、吡啶、吡唑、硝基苯酚和茚满酮都是很好的生物等排体。

环内等排体在药物设计中的实例

在各类药物中，环系等价体的替代十分常见的，而且成功率极高。在非甾体消炎镇痛药 2-芳基丙酸类药物的合成中，利用噻吩-3-基交换苯基，可用酮洛芬的合成方法制得生物电子等排体舒洛芬。舒洛芬系非麻醉性镇痛新药，其镇痛效果比酮洛芬强。

05

药物设计中的非经典生物电子等排体

环与非环生物电子等排体

环与非环生物电子等排体的一个典型例子是己烯雌酚和雌二醇【26】，两者的生理活性基本相同。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的空间分布取向是极其重要的，其顺式异构体的活性仅有反式异构体活性的 1/4 左右。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，由于不存在双键结构，通过碳碳单键的自由旋转可转变为与雌激素立体结构相似的构象。但也正是由于 C-C 单键可以自由旋转，形成的构象不如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。虽然己烯雌酚可以看做是雌二醇的开环修饰产物，但是其发现完全是偶然的。

官能团的非经典生物等排性

1. 可交换的基团

菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。对氨基苯磺酸是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在电子分布和构型方面，还体现在 pKa、 logP 等理化性质方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。

2. 基团反转

团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。-COR 与 ROC- 基团，都是酯，且有相似的疏水性，在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸的酯，而安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但后者镇痛作用比前者增强了 15 倍。

04

总结

生物等排原理在药物设计中代表了一种成功的策略，被广泛地应用于分子修饰和Me-Too药物设计之中。正确使用分子修饰策略有助于高效地发现新的先导化合物，提高发现有效安全药物的可能性。

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参考文献

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[5] Erlenmeyer H, Leo M. Pseudoatom, Helv Chim Acta, 1932; 15:1171 – 86.

[6] Friedman HL. Influence of isosteric replacements upon biological activity, NASNRS, 1951;206:295 – 358.

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作为药物化学家，我们的目标是寻找具有高效、低毒的新化学实体药。二十世纪早期，这个过程通常依赖药物化学家的个人经验，通过发现先导化合物，而后对其进行优化来实现。

先导化合物（Lead Compound）是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。

01

先导化合物的发现途径

药物化学家通过各种方法获得的具有特定生物活性和独特结构的化合物被称为先导化合物（Lead Compound）。先导化合物可用于进一步的结构改造与修饰，开发受专利保护的新药品种。先导化合物的发现有如下几个途径：

先导化合物的传统发现途径

1）天然化合物的发现途径

自然界是潜在的先导化合物的丰富来源。这些来源主要有：植物群、动物群、微生物、海洋生物、人体化学物质。它们一般具备如下特点：新颖的结构类型，独特的药理活性，资源有限及地域性差异，有效成分含量很低，大多数结构复杂，作用强度不同等特点。综合来看，植物中含有大量结构多变的生物活性物质，很多现代药物来源于植物，如吗啡、奎宁、紫杉醇、青蒿素等。从植物中获得的一类最重要的活性物质是生物碱，含有胺基并呈碱性。动物的毒素一般为生理活性很强的化合物，通过结构改造可发展出很多新药物。从微生物的代谢产物中同样可以获得药物，常见的如美伐他汀和洛伐他汀。

2）内源性生物活性物质

内源性生物活性物质也是先导物的重要来源。我们可通过对体内内源性活性物质的研究，在分子水平上了解它们对人体机制的自动调节过程，“有的放矢”地发现先导化合物，并由此开发针对疾病的治疗药物。比如说，受体的激动剂可以作为新受体激动剂的先导化合物，也能够作为研究受体拮抗剂的先导化合物。酶的天然底物可用于研究竞争性抑制剂的先导化合物。

西咪替丁的发现过程【2】
氮原子上接上吸电子基团，
以此降低体系的碱性，保留化合物活性

3）通过药物代谢作用得到先导物

通常来说，药物经体内代谢后一般失去或降低活性，但是部分药物经代谢后活性提高或者毒副作用减小。因此，这部分代谢产物可以作为新药物研究的先导化合物。著名的例子就是磺胺类药物的发现。

4）基于现有药物的副作用发现先导物

以现有药物引起的副作用为线索发现先导化合物。药物常常具有很多种类的生理活性，对一些药物的副作用进行深入仔细的研究，也能够获得新治疗药物的线索。例如在抗结核病药物异烟肼的基础上发展起来的异丙烟肼被发现可以提高情绪，而广泛用于抑郁症的治疗方案之中。

5）偶然发现与随机筛选

早期的药物主要是偶然发现的，其中比较著名的案例就是“抗癌药里的青霉素”顺铂的发现。现代发现药物活性的有效方法是筛选。药物化学家通过整体水平、组织器官水平、细胞水平甚至分子水平的筛选模型从众多的化合物中挑选出有生物活性的作为先导化合物。

6) 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物

在新药的研发过程中，大量先导化合物是通过高通量筛选技术对化合物库进行活性筛选而获得的。面对化合物在结构多样性和数量上的挑战，组合化学技术应运而生。它借助自动化技术和固相合成技术，将一些基本小分子通过化学或生物合成的手段装配成大量结构多样性的化合物分子，使一次合成数百个化合物甚至数万个化合物成为可能，大大提高了筛选效率。

化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合，包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库，然后进行虚拟筛选，之后再合成少量具有成药前景的化合物样品，并进行生物实验筛选，以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同，化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库（Diverse Library）和用于先导化合物优化的靶向库（Targeted Library）。设计虚拟靶向库的步骤包括：片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。

02

先导化合物优化原则

前文讲述了先导化合物的发现途径。通常情况下，先导化合物不一定具备理想的药学性质，甚至存在生物活性、药代性质、毒副作用等方面的缺陷。因此，在它们发展成为理想的候选药物（Drug Candidate）之前，我们需要对其进行合理的化学修饰，以便提高药效，减少毒副作用，提高成药性，提高化合物的稳定性和生物利用度等，这个过程就是 先导化合物的优化（ Lead Optimization）。

常见的优化方法如下：

生物电子等排原理

生物电子等排体指的是一类化合物或基团，它们拥有近似的分子性质和体积，以及电子分布，并表现出相似的物理特性。例如，N2与CO为等排体，CH3、NH2和OH为等排体。常见的生物电子等排体分为经典和非经典两大类型：

经典生物电子等排体

一价原子和基团（F, H; -NH2, -OH; -OH, -SH; CL, Br, CF3, CN），二价原子和基团（- CH2-, -O-, -NH-, -S-; -C=O, C=S, C=NH, C=C），环内等排体，以及芳香环类等排体。

非经典生物电子等排体

如羟基、羰基、羧基。在优化先导化合物的过程中应用生物电子等排体，新化合物可以生成类似原药药理活性的新化学实体或类似物，产生拮抗作用、毒副作用降低，药物代谢性能改进等效应。

前药原理

前药（Prodrug）指一些在体外无（或低）生物活性，在体内被代谢释放出活性物质而产生药理作用的药物。

常用手段

1）醇和胺变成酯和酰胺；

2）羰基变成亚胺、缩酮或肟。

前药特征

1）前药应无活性或者活性低于原药；

2）原药与载体一般以共价键链接，但在体内可断裂，从而释放出原药；

3）前药在体内释放出原药的速率足够快，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。

前药设计的目的在于提高药物的选择性和稳定性，延长药物的作用时间，改善药物的吸收和溶解性能，降低药物的毒副作用，以及改善药物的不良口感。前药的原理通常被应用于改善药物的水溶性和脂溶性，提高生物利用度，提高药物的代谢稳定性，改善药物的靶向性等方面。

拼合原理

拼合原理是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，拼合成一个新分子，在体内经代谢再分解成以上两个药物，以期望减小两种药物的毒副作用，求得两者作用的联合效应。基于此原理拼合的药物称为孪药（Twin Drugs）。相同疗效的两种药物拼合，可以产生更强的作用，比如贝诺酯（Benorilate）为阿司匹林与乙酰氨基酚的酯化产物，可以消炎、解热、镇痛、治疗风湿病，且不良反应小，患者易于耐受。

03

其他先导化合物优化方法

除了上述几种经验性优化方法，药物化学家还积累了许多经验性优化方法，比如基于药物代谢的软药。与前药相反，软药是指一类具有治疗效果，在体内起效后，经可预料和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。这类药物容易被代谢失活，所以称为软药。软药设计的目的是减少药物的毒副作用，提高药物的安全性。

这篇文章介绍了先导化合物的发现途径和优化方法。这些方法对后续要介绍的计算机辅助先导化合物的发现和优化，具有重要的指导意义。由于近日劳动节假期的缘故，我们将上周四的文章调到今天发布，而本周四将发布一篇针对“生物电子等排”的专题讨论文章，敬请期待！

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参考文献

1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.08.024

2. Molinder H K. The development of cimetidine: 1964-1976. A human story[J]. Journal of Clinical Gastroenterology, 1994, 19(3):248-254.

3. Jeśman C,Młudzik A, Cybulska M. Historia odkrycia antybiotyków i sulfonamidów [Historyof antibiotics and sulphonamides discoveries]. Pol Merkur Lekarski. 2011May;30(179):320-2. Polish. PMID: 21675132.

4. Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450.

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6. Wilhelm, S., Carter, C., Lynch, M. et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase

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本期是【跟我学药物设计】专栏第八篇文章，下面就化学信息、生物信息及信息技术在药物设计中的应用展开介绍。

现代药物的发现是一个数据驱动的过程，其中每一个阶段几乎都需要大量数据来辅助决策。药物设计者借助科学思维，使用信息技术对数据进行处理，以揭示药物、靶标和疾病相互之间的关联，形成系统化的药物信息。因为这些数据涉及到类似靶标序列、三维结构、生物活性和药代动力学性质等信息，所以药物信息可以说是化学信息和生物信息的总和。一般而言，化学信息处理的对象是小分子，而生物学信息处理的对象为基因和蛋白质等大分子。两者相互依存、相互影响。

01

化学信息处理

化学信息学是一门新兴的、多学科交叉的边缘学科，它运用数学、统计学与计算机程序设计的方法，对化学信息进行分析和管理。下面我们对化学分子结构表达、分子结构的数学描述、分子相似性分析、预测模型构建以及虚拟化合物库设计展开介绍。

化学信息学在药物设计中的应用

1）化学分子结构表达

化学分子由原子和化学键组合而成，它们之间通过化学反应进行转换。因此化学信息包括文本、数据、图形结构及其性质和反应的相关信息。通常，我们从多个层面对化学小分子进行表达，其中包括一维线性表达、二维和三维结构式表达。一维线性结构在面对大量化合物结构进行快速储存、读取和操作时，具有较大优势。常见的线性符号表示法有 SMILES、SLN和ROSDAL等几种。二维矩阵表达主要针对ChemDraw、ChemSketch、 JME Editor等分子编辑软件生成的以图形模式存在的分子结构式，利用矩阵运算对化合物结构进行灵活处理。

2）分子结构的数学描述

分子结构可以借助分子结构表达式存储到计算机上，而分子信息处理则需要通过分子结构的数学描述去实现。分子描述符是指分子在某一方面性质的度量，既可以是分子的物理化学性质，也可以是根据分子结构通过各种算法推导出来的数值指标。

3）分子相似性计算

在化学信息中，分子相似性是非常重要的概念。“结构相似的分子一般具有相似的理化性质或生物活性”是药物化学中的共识。一般来说，先导化合物的发现阶段，更注重分子的多样性；而先导化合物的优化阶段，则更多考虑化合物的相似性。相似性分析可以简化为三步：首先，将分子用适当的方法进行描述；其次，选择合适的相似性测量方法，以便定量测定一堆分子之间的相似性；最后，采用算法进行相似性计算。根据分子相似性原理，我们可以在数据库中搜索与目标分子具有一定相似性的分子，由此演变的相似性搜索是现在许多虚拟筛选技术的理论基础。

4）虚拟化合物库设计

化合物库通常是指用于高通量筛选的化合物集合，包括真实的和虚拟的化合物库。研究人员按照一定规则去设计虚拟化合物库，然后进行虚拟筛选，之后再合成少量具有成药前景的化合物样品，并进行生物实验筛选，以提高活性化合物的发现比例。按照用途的不同，化合物库通常可以分为用于先导化合物发现的多样性库（diverse library）和用于先导化合物优化的靶向库（targeted library）。设计虚拟靶向库的步骤包括：片段库构建、核心骨架确定、组合靶向库构建、结构优化和评价。

02

生物信息处理

在药物设计中，我们借助生物信息学的知识系统，利用基因组中编码区的信息进行蛋白质的结构预测和功能预测，并将此类信息与生物体和生命过程的生理生化信息相结合，阐明其分子机理，进而对蛋白质和核酸进行分子设计、药物设计。

从这里可以获得生物大分子序列、结构、功能等相关数据：

1）UniProt（http://www.uniprot.org/）；

2）Protein Data Bank（http://www.rcsb.org/）（PDB库中存在同一蛋白具有不同分辨率的结构，或者同一蛋白质与不同配体结合形成复合物结构等情况，需注意）；

3）KEGG（http://www.kegg.jp/kegg/）。

以上数据库详见第五篇文章《跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用》。

生物信息学在药物设计中的应用

序列分析

序列分析包括从基因组序列中获取信息的核酸序列分析和蛋白质序列分析。药物设计中，最常见的是蛋白质序列分析。它主要有两类：单个蛋白质序列分析和多个蛋白质序列分析。其中，后者常用于研究由共同祖先进化而来的序列。

蛋白质结构预测

研究蛋白质的目的在于了解蛋白质的作用，它是如何行使生物学功能的，以及它与其他分子之间的相互作用。虽然蛋白质由氨基酸的线性序列组成，但是它只有折叠成特定的空间构象才能具有相应的活性和生物学功能。通过对蛋白质的结构分析，确认功能单位或者结构域，可以为遗传相关的基因工程技术提供目标，为设计新的蛋白质或改造已有蛋白质提供可靠的依据，同时为药物分子提供合理的靶点结构。迄今已知的蛋白质序列数目庞大，但实测结构少得可怜。为了解决结构数量与序列数量之间的巨大差距，我们通过理论计算方法，从氨基酸序列出发，进行蛋白质一级、二级和三级结构的预测。相关知识见《跟我学药物设计 | 靶标的主要类型与结构特征》。

同源模建

同源建模在药物的发现过程中被广泛用来预测靶标蛋白质的三维结构。基本流程包括：数据库搜索与模板选择、二重或多重序列比对、保守区主链骨架构建、模型优化以及结构合理性评估。蛋白质序列比对和结构预测在药物研发过程中具有十分广泛的应用，它可以帮助研究者进行基于结构的药物设计，或者采用分子动力学模拟方法了解蛋白质的动态结构特征。

从头预测

从头预测法主要采用理论计算（如分子力学、分子动力学计算）方法，根据物理化学的基本原理，不依赖已知结构的同源相似物信息，直接从理论上预测一个序列对应的蛋白质三维空间结构。对于没有同源模板或者同源性过低的序列，无法采用同源模建方法进行蛋白质结构预测。此时，可采用从头预测的方法，其主要思想是基于能量计算，寻找能量最低点时的折叠模式。这种方法计算量巨大，一般可以预测的蛋白氨基酸数目较小。近些年来，利用人工智能、数据科学和生物信息学，蛋白质结构预测领域有了突破性进展。2021 年7月开源的AlphaFold2对于大部分蛋白质结构具有高度准确的预测精度，可媲美实验方法【1】。

常用的蛋白质结构预测工具

1）I-TASSER

一款可以在线使用的蛋白预测工具。其原理是先进行多模板搜索，然后基于多模板分别建模，最后进行结果整合。没有模板的部分则采用从头预测的方法来填补。I-TASSER可以预测最多1500个氨基酸的蛋白质分子，精度很高。

2）AlphaFold

Google旗下DeepMind开发的一款人工智能程序，它使用深度学习算法通过蛋白质序列来预测蛋白质结构。近期开源的Alphafold2对大部分蛋白结构的预测精度就达到了空前的准确度，“不仅与实验方法不相上下，还远超解析新蛋白质结构的其他方法”，多数预测模型与实验测得的蛋白质结构模型高度一致。

3）RoseTTAFold

一款人工智能软件系统，受AlphaFold2设计思路的启发，RoseTTAFold利用神经网络技术综合一维、二维、三维以及交互信息，推断出更为准确合理的折叠方式，同时还能预测蛋白质复合体的结构。RoseTTAFold对蛋白质结构的预测精度已与AlphaFold2不相上下，而它对硬件设备的要求较低，仅需一块RTX2080显卡，便可以在10分钟内计算得到400个氨基酸残基以内的蛋白质结构。

03

信息计算新技术

随着互联网时代信息与数据的爆发式增长，科学、工程和商业计算领域海量数据的处理对计算能力的需求激增。为了解决这些问题，集群计算、网格计算、云计算涌现于世。

常用的信息计算技术

集群计算

集群计算关注的是计算资源，它将一组相互独立的、通过高速网络互联的计算机软件或硬件连接起来高度紧密地协作完成计算工作，即将互联网中的PC机或工作站连接起来，提供廉价的高性能计算资源。高性能计算集群综合了多台计算机或节点的计算能力，提供了一种经济高效的替代超级计算机的解决方案。集群中的每个用户可以使用不同的编程工具，开发、调试、测试、描述、运行和监看自己的分布式程序。目前，使用集群系统进行的并行计算已在学术界和工业界广泛运用。

网格计算

网格计算关注的是一个集成的计算资源环境。它通过特定的网格软件，将一个庞大的项目分解为无数个相互独立的子任务，然后交由各个计算节点进行计算。在这种系统中，即使某个节点数据出现问题或者突然崩塌，其所承担的计算任务也能够被调度给其他节点继续完成，从而保障整个项目的进程。借助这个模式，普通用户可以获得一种随处可得且可靠、标准且经济的超强的高端计算能力。目前，网格计算广泛的应用于解决各种重大科学应用问题的科学领域。

云计算

云计算是一种基于互联网、定位于服务的超级计算模式。云计算通过虚拟化的关键技术，将各种计算和存储资源进行充分整合和高效利用，构成了典型的数据密集型计算模式。云计算主要提供底层资源，面向大众用户服务，计算支持Web，通用性更强。云计算在医药行业中的应用已成为一种趋势。

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以上就是本周的学习内容了。我们下周将进入传统药物设计方法的学习。敬请留意！

参考文献

1.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2

【跟我学药物设计】往期好文推荐

跟我学药物设计 | 药物研发的过程和药物设计的意义

跟我学药物设计 | 计算机辅助药物设计的起源及发展

跟我学药物设计 | 药物的分子结构

跟我学药物设计 | 靶标的主要类型和结构特征

跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用

跟我学药物设计 | 分子模拟（上）

跟我学药物设计 | 分子模拟（下）

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今后我们将继续围绕计算机辅助药物设计（CADD）的主题，展开一系列学习和讨论。欢迎大家持续关注、扫码加群，获取更多资讯。

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2022年8月13日

跟我学药物设计 | 分子模拟（下）—— 分子动力学

跟我学药物设计

殷赋科技团队正在陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题学习专栏。让我们一起夯实基础，开拓思路，在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。

本期是【跟我学药物设计】专栏第七篇文章，下面就分子模拟技术中的分子动力学方法展开介绍。

01

分子动力学

分子动力学是利用牛顿经典力学来模拟分子体系的运动的方法。在由分子体系不同状态构成的系综中抽取样本，从而计算体系的构型积分，并以此为基础计算体系的热力学量和其他宏观性质，研究体系性质随时间变化的规律。通过对研究体系的动态模拟，我们能够在分子水平上理解生物大分子的运动与生物功能、蛋白-小分子之间相互作用机理、纳米材料分子的自组装过程。分子动力学模拟是理论计算和实验方法的有力补充，广泛应用于物理、化学、材料科学和生物医药等领域。

常用方法和实际应用

常用方法：

分子动力学模拟主要考虑三种系综情况，如下所述：

1）NVE系综，指系统的摩尔分子数（N）、体积（V）和能量（E）保持恒定，体系与外界没有能量交换，只是系统内部势能和动能的交换。

2）NVT系综，指摩尔分子数（N）、体积（V）和温度（T）保持不变，体系与外界有能量交换，因此需要采取一定的方法保持温度恒定。

3）NPT系综，指摩尔分子数（N）、压强（P）和温度（T）保持恒定，系统除了需要控制温度恒定外，还需要控制压强恒定。

系综（ensemble）：在一定的宏观条件下，大量性质和结构完全相同的、处于各种运动状态的、各自独立的系统的集合。全称为统计系综。

实际应用：

1）研究配体-受体复合物体系的相互作用机制，例如相互作用模式、诱导契合效应、蛋白骨架运动；

2）预测活性小分子的结合自由能（从而预测Ki、IC50），阐明机理或指导结构改造；

3）优化蛋白结构，如对同源模建得到的结构进行结构优化。

随着分子动力学方法的发展，由此衍生出的诸如膜蛋白分子动力学，拉伸分子动力学（SMD），副本交换分子动力学（REMD），靶向分子动力学（TMD），微动弹性带（NEB）计算等高级方法也被广泛应用于计算生物学领域。

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【分子动力学】计算方案

①登录殷赋云计算平台

②进入菜单栏，选择【计算方案】→【大方案】

③选择【分子动力学】大方案

02

结合自由能计算

在实际研究中，基于结构的药物设计往往需要对药物分子的活性进行评价。许多药物和其它生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的，所以受体和配体之间的结合自由殷赋云计算平台【分子动力学】计算方案能（Binding Afinity）评价是基于结构的计算机辅助药物设计（CADD）的核心问题。精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。在过去的20年中，随着受体和配体相互作用的理论研究以及CADD方法的快速发展，自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。

结合自由能的计算方法主要有以下三类：

1）自由能微扰（Free Energy Perturbation，FEP）和热力学积分（Thermodynamic Integration，TI）方法

FEP的基本思想是从一个已知体系出发，通过一系列微小的变化变到另一个体系，在每一个变化步骤做分子动力学模拟，再把每一步的体系势能代入相应的公式，就可以得到两步之间的自由能变化，把所有的自由能变化加起来，就得到两个体系之间的自由能变化。

TI的计算步骤和FEP方法相似，其不同点在于自由能差的定义。这类方法的优势在于理论严格，计算结果也较为精确，较为经典。缺陷是数据采集时间很长，且对计算体系有严格的限制，只能适合较为简单的情况，因此在药物设计中还没有达到实用化的阶段。

2）基于经验方程的计算方法

这类方法把结合自由能分解为不同的相互作用能量项，通过一组训练集并利用统计方法得到自由能计算的经验公式。它们的优势在于取样简单，计算量小，在药物设计中应用较多。但这类方法得到的经验公式很依赖于训练集的选择，对不同的体系具有不同的预测能力。除此之外，这类方法不能很好的考虑体系的柔性以及溶剂效应，因此它一般只能对一些体系进行有限的预测能力，通常作为初筛的手段。

3）自由能预测方法

这类方法基于分子动力学采样，主要包括LIE方法和MM/PBSA方法。LIE的理论基础来源于非平衡态统计物理学中的线性响应近似（Linear Response Approximation）理论，把自由能分解为极性和非极性的贡献。它应该是介于前两类方法之间的一类方法，与FEP比较，LIE的优势在于仅仅需要对体系的始态和终态做动力学采样，因此计算量大大减少。与经验方程方法比较，LIE用分子动力学和蒙特卡罗模拟考虑了体系的柔性，在正确预测复合物结构的基础上对体系的构象空间进行采样。除此之外，它还通过采用在溶剂环境以及蛋白环境两次分子动力学采样，考察了去溶剂化效应对结合自由能的影响。MM/PBSA与FEP和TI方法比较，它的优势在于计算量小，可以用来计算一个配体和一个受体结合过程的结合自由能，对不同的体系具有比较好的普适性，但精度欠佳。

03

客户案例

殷赋云分子动力学案例1

领域：心血管遗传医学

单位：广东省某三甲医院

方案：殷赋云分子动力学方案

作者在两个患有II型心房间隔缺损（ASD II）的毫不相关的汉族家庭中发现了一个全新的MYH6杂合子变异p.E526K。作者采用C2C12细胞瞬时转染实验，证实了这个变异会显著损害肌原纤维组织，但不降低ATP酶活性。这一结果表明，该突变在家族性ASDII中扮演着重要角色。为深入了解其分子机制，作者建立了MYH6蛋白野生型和突变型结构模型，采用殷赋云平台的分子动力学方案进行模拟分析。结果表明，526位突变直接导致了肌动蛋白界面II区的α螺旋之间的氢键减少、空腔体积增大，促进了肌动蛋白结合区Arg665残基侧链的暴露。这一结构变化最终对肌球蛋白马达头与肌动蛋白的相互作用产生负面影响。

https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002732

殷赋云分子动力学案例2

领域：生物科学

单位：北京市某高校科研机构

方案：殷赋云分子动力学方案

作者在甘氨酸切割系统（Glycine Cleavage System, GCS）中发现穿梭蛋白H上的硫辛酸摆臂在不同蛋白之间进行分子穿梭时起着重要的保护和释放功能。为了深入了解其分子机制，作者采用殷赋云平台的分子动力学方案模拟了 GCS 中蛋白 T 诱导穿梭蛋白 H 发生的构象变化，并且确定了含有氨基甲基部分的硫辛酸摆臂在释放过程中的关键步骤和氨基酸残基。结果表明，硫辛酸臂从蛋白H保护腔释放过程中的4个主要步骤表现出明显不同的能垒和时间跨度差异。这一发现对研究GCS关键反应步骤中的重要分子细节非常重要，并为后期研究酶复合物在代谢过程中的功能机制提供了分时步骤依据。

https://doi.org/10.1038/s42003-020-01401-6

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这一期的内容比较抽象，但很重要，希望能够帮助大家对药物设计中的分子模拟技术及其应用有进一步认识。当下，药物设计研究领域竞争激烈，科研产出的时效性尤为关键。针对药物设计的计算理论，深奥复杂，多学科交叉，想要做到知行合一，需要投入大量时间成本。工欲善其事必先利其器，殷赋云计算平台为广大科研工作者提供了专业的计算方案，帮助用户打破学术壁垒，解决计算难题，节省研究时间，在科研竞争中取得领先优势。

以上就是本周的学习内容了。我们下周将进入药物设计生物信息基础的学习。敬请留意！

参考文献

【1】https://doi.org/10.1038/s42003-020-01401-6

【2】https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002732

【跟我学药物设计】往期好文推荐

跟我学药物设计 | 分子模拟（上）量子力学和分子力学

跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用

跟我学药物设计 | 靶标的主要类型和结构特征

跟我学药物设计 | 药物的分子结构

跟我学药物设计 | 计算机辅助药物设计的起源及发展

跟我学药物设计 | 药物研发的过程和药物设计的意义

殷赋科技在生物医药计算领域积累了丰富的经验，并且开发出了简单易用、智能友好的云计算平台，让科研工作者轻松获得计算专家的倾力协助，突破药物设计过程中的计算关卡。

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2022年8月13日

跟我学药物设计 | 分子模拟（上）——量子力学与分子力学

跟我学药物设计

殷赋科技团队正在陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题学习专栏。让我们一起夯实基础，开拓思路，在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。

本期是【跟我学药物设计】专栏第六篇文章，下面就分子模拟技术中的量子力学和分子力学方法展开介绍。

在前三期内容中，我们提到药物设计的对象是有机小分子和生物大分子。这些分子都是由遵循量子力学原理的原子和电子等微观粒子构成的。考虑到量子力学通常从电子层面解决问题，且能处理的体系较小，人们将宏观体系的牛顿力学引入微观体系，发展出以原子为最小粒子的分子力学和分子动力学，更好地处理药物设计过程中较大的分子体系。掌握量子力学和分子力学的基础知识，可以帮助我们深入理解药物和靶标相互作用的细节。

01

分子模拟

随着量子力学、分子力学、分子动力学这些理论计算方法的发展，我们已经能够依据分子图形学原理，通过在计算机上计算分子的物理、化学性质模拟药物和靶标的静态结构与动态行为，对药物实验进行预测和解释。这种可视化的分子模拟技术在近些年来发展迅速，已经成为药物分子设计中的基本工具。

常见名称及分子文件格式

在分子模拟中，有一些常用的基本单位和名称需要熟悉：

1）长度单位：埃米（Ångstrom、ANG、Å）和纳米（nm），它们的关系是 1 Å = 0.1 nm = 10-10 m。化学键键长一般在埃米级别，而分子大小一般在纳米级别。

2）时间单位：微秒（μs）、纳秒（ns）、皮秒（ps）、飞秒（fs）。1 μs = 103 ns = 106 ps = 109 fs = 10-6 s。蛋白质折叠运动一般在微秒级别，而分子动力学模拟的步长一般在飞秒级别。

3）数据量级：比特（bit）。1B（byte）= 8 bit，

1 TiB = 1024 GiB = 10242 MiB = 10243 KiB = 10244 B，

1 TB = 1000 GB = 10002 MB = 10003 KB = 10004 B。

注意：普遍认知里的1 GB = 1024 MB其实是误用。

4）常用坐标系统：笛卡尔坐标（Cartesian Coordinates)。

分子文件格式：

在存储分子模拟信息时，小分子坐标文件通常采用MOL、MOL2或SDF格式，大分子坐标文件通常采用PDB格式。MOL文件格式是应用最为广泛的小分子结构存储文件格式，最早是由美国MDL常见名称及分子文件格式公司开发的，含有组成分子的原子、键、连接性及坐标信息，几乎所有的化学信息学软件都可以读取MOL文件。PDB文件格式是应用最为广泛的大分子结构存储文件格式，最先由美国 Brookhaven国家实验室制定，可以存储大分子的三维结构。

处理这些分子信息时，通常需要多个程序一起完成，这就涉及到不同文件格式之间转换的问题。

Open Babel (http://openbabel.org/)和殷赋云计算平台【转换分子格式】免费小工具可以帮助大家处理文件格式的转换工作。

【转换分子格式】免费小工具

①登录殷赋云计算平台

②进入菜单栏，选择【计算方案】→【小工具】

③选择【转换分子格式】小工具，上传分子文件

02

量子力学

量子力学（Quantum Mechanical，QM）是研究分子结构和性质的最重要的方法之一。只要清楚化学对象或者生物学对象中分子本身的各级结构，就可以研究和这些分子相关联的分子活性的本质，或者它们之间的相互作用。利用量子力学计算方法，可以解释药物的结构和生物活性的关系，也能研究药物和受体的相互作用，为合理药物设计提供依据。QM方法可以大大提高预测的准确性，提供化学对象、生物学对象以及它们相互作用的更准确的模型，但在计算上极其昂贵，通常令人望而却步。

量子力学的基本理论、计算方法与实际应用

基本理论：

量子力学主要通过求解薛定谔方程（Schrödinger Equation），从电子层面阐明分子能量、性质及分子间相互作用的本质。它的理论基础发展经历了以下三个阶段：

1）价键理论（Valence Bond Theory，VBT）。VBT主要描述分子中的共价键和共价结合，其核心思想是电子配对形成定域化学键。在处理分子时，将分子当作由原子壳层和成键价电子组成的，其中原子壳层由原子核和内层电子组成，价电子定域于原子壳层之间，形成化学键。与分子轨道理论相比，VBT更接近化学家的分子概念，物理意义较为明确。 2）分子轨道理论（Molecular Orbital Theory，MOT）。MOT主要从分子的整体出发去研究分子中每一个电子的运动状态，认为形成化学键的电子是在整个分子中运动的。每一个电子的运动状态可以用相应的一个波函数来表示。每一个波函数都代表一个分子轨道，每一个分子轨道由原子轨道线性组合而成。这些原子轨道必须符合能量近似原则、轨道最大重叠原则及对称性相同原则。

3）配位场理论（Ligand Field Theory，LFT）。LFT是晶体场理论和分子轨道理论的结合，用以解释配位化合物中的成键情况。与晶体场理论不同的是，配位场理论考虑到配体与中心原子之间一定程度的共价键合，可以解释晶体场理论无法解释的光谱化学序列等现象。

计算方法： 在复杂的分子体系中精确求解薛定谔方程几乎是不可能的，因而求解时必须引入各种近似，进而发展出不同的计算方法：

1）从头计算法（ab initio Methods）：包括Hartree-Fock、MP2/MP3/MP4、CISD。除了三个基本假设与数学上应用变分或微扰法之外，不再引入其它近似；求解方程中所遇到的各类积分都经严格计算，不借助任何经验或半经验参数；体系的哈密顿算符（Hamiltonian）包含价层电子和全部内层电子的贡献。从头计算法计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大。

2）半经验算法（Semi-Empirical Methods）：包括MNDO、AM1、PM3。针对Hartree- Fock-Roothaan方程，在波函数、哈密顿算符和积分运算三个层次上进行简化，依赖经验参数，计算精度略低，但是计算量显著减少，适用于较大的分子体系。

3）密度泛函理论（Density Functional Theory，DFT）：使用电子密度取代波函数作为描述体系能量的变量，在概念上以及实际应用中都更方便处理，计算量相对小，适用于大型分子体系的模拟计算。广泛使用的DFT方法有B3LYP。

量子化学可以对生命科学中如下问题进行研究：

药物与靶标分子的电子结构与活性关系，比如，配体-受体相互作用机理；

生物化学反应机理，包括生物体系中的电子转移、质子转移和能量传递；

生物体系中的信号传递；

无机离子在生物过程中的作用；

遗传、突变的量子理论；

量子药理学；

……

在生物体系中，有许多复杂的反应很难用实验手段进行研究。遇到这种情况，量子化学方法可以直接确定反应所涉及的过渡态、中间体的结构和能量，从而为反应机理提供分子水平上的理解。除此之外，量子力学在分子力场参数的开发中，可以提供分子力学计算中的电荷参数（例如，RESP电荷拟合，可用殷赋云平台的免费小工具实现），是药物设计计算中不可或缺的方法。

03

分子力学

分子力学是一种把微观体系宏观化，利用牛顿力学原理处理分子体系，从而获得分子平衡结构、振动光谱、热力学性质的方法。

常见的分子力场

不同的分子力场，会选取不同的函数形式来描述能量与体系构型之间的关系。到目前为止，不同的科研团队设计了很多适用于不同体系的力场函数，根据他们选择的函数和力场参数，可分为以下几类（粗体为药物设计中常用力场）：

1）传统力场

AMBER力场：由Kollman课题组开发的力场，是目前使用比较广泛的一种力场，适合处理生物大分子；

CHARMM力场：由Karplus课题组开发，对小分子体系到溶剂化的大分子体系都有很好的拟合；

CVFF力场：CVFF力场是一个可用于无机体系计算的力场；

MMX力场：MMX力场包括MM2和MM3，是目前应用最为广泛的一种力场，主要针对有机小分子。

2）第二代力场

第二代的势能函数形式比传统力场更复杂，涉及的力场参数更多，计算量也更大，当然也更加确。

CFF力场：CFF力场是一个力场家族，包括了CFF91、PCFF、CFF95等很多力场，可进行从有机小分子、生物大分子到分子筛等诸多体系的计算；

COMPASS力场：由MSI公司开发，擅长进行高分子体系的计算；

MMFF94力场：由Hagler开发的力场，是目前最准确的力场之一，适用于有机小分子和大分子体系。

3）通用力场

通用力场，也叫基于规则的力场，它所用的力场参数是基于原子性质计算所得，用户可以通过自主设定一系列分子作为训练集来生成合用的力场参数。

ESFF力场：由MSI公司开发，可以进行有机、无机分子的计算；

UFF力场：可以计算周期表上所有元素的参数；

Dreiding力场：适用于有机小分子、大分子、主族元素的计算。

04

我们该如何选择分子体系的计算方法呢？（QM or MM）

QM计算量较大，计算结果相对比较准确；主要用于优化有机小分子的几何结构，计算分子的能量、偶极矩、电荷分布等性质，研究有机反应途径和机理。近年来也逐步应用于计算分子间的相互作用，计算量正比于n4（n = 基函数总数）。

MM计算相对于QM计算快几个数量级，因此所能够计算的体系比较大，可以用于模拟蛋白质、核酸等生物大分子的结构和性质以及研究配体和受体相互作用；分子力学方法可以获得分子的平衡结构、振动光谱、热力学性质等，但不能求得与电子结构有关的其他性质，不能用于研究化学反应；计算量正比于N2（N = 原子总数）。

综上所述，分子力学计算方法是计算机辅助药物设计中的常规方法，将它与量子力学结合起来使用可以取得较好的模拟效果。

以上就是本周的学习内容了。我们下周将进入分子模拟技术中的分子动力学方法的学习。敬请留意！

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参考文献

【1】https://doi.org/10.1016/j.ces.2015.01.048

【跟我学药物设计】往期好文推荐

跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用

跟我学药物设计 | 靶标的主要类型和结构特征

跟我学药物设计 | 药物的分子结构

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2022年8月13日

跟我学药物设计 | 药物和靶标的相互作用

跟我学药物设计

殷赋科技团队正在陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题学习专栏。让我们一起夯实基础，开拓思路，在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。本期是【跟我学药物设计】专栏第五篇文章，下面就药物和靶标的相互作用方式和类型展开介绍。

药物设计的物质基础是药物和靶标。药物小分子在体内通过与特定的生物大分子靶标相互作用，才能达到预期的药效。这篇文章，我们来说说药物和靶标之间的相互作用。

01

药物和靶标的相互作用方式

药物产生生物效应是药物小分子和靶标生物大分子之间反应的结果。十九世纪，药物化学家就发现了药物和受体相互作用的重要理论——锁钥原理。药物和受体的相互作用，就像钥匙开锁的关系，药物好比钥匙，受体的活性位点如同锁芯。在锁钥原理中，药物和受体都被当作刚性模型来处理。然而，在实际生物反应中，药物小分子和生物大分子在产生相互作用的时候并非静止不动，而是发生构象变化的。

显然，采用“诱导-契合”模式来描述药物与受体的结合更加接近真实情况。事实上，酶并非事先就以一种与底物互补的形状存在的，而是在受到诱导之后才形成互补的形状。底物一旦结合上去，就能诱导酶蛋白的构象发生相应的变化，从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物，并引起底物发生反应。当反应结束产物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复原来的构象。在相互结合过程中，两者通过调整彼此的构象达到一种最佳的契合状态，从而形成稳定的复合物。

因此，药物与受体的结合主要用“诱导-契合”模式来描述。药物进入机体后，通过在立体空间上和受体的活性位点形成几何形状互补、静电作用互补的关系，以及通过各种键力作用（例如：氢键、盐桥、共价键）相互结合，最终形成复合物。该复合物进而引起靶标部位的构象改变，然后出现进一步的形状和性质上的互补，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应，达到治疗疾病的效果。

02

药物和靶标的相互作用类型

药物与受体的相互作用类型一般分为两类：共价键和非共价键。共价键是药物与受体之间能产生的最强的结合键，形成后不易断裂，属于不可逆过程。药物属于体外异物，因此药物和靶标通常不应发生分子作用力较强的共价键结合，避免完成治疗作用后无法被代谢排出体外。药物和靶标间的分子间作用力以非共价键结合为主，包括很多种，除了常见的范德华力、静电作用和氢键外，还包括阳离子-芳香体系、卤键、胍基（精氨酸）等作用。尤其是卤键，近年来在药物设计领域引起了极大的兴趣。比如，运用QM/MM方法研究阳离子-π、卤键和胍基等作用的本质。这些相互作用既可用于提高药物和靶标间的亲和力，也可用于优化药物的ADME/T性质。

药物-靶标之间的作用是十分复杂又相互影响的，而且靶标蛋白的结构是不断变化的，这使得精确计算药物-靶标间的作用力仍然是目前药物设计研究工作者所面临的一个巨大挑战。

本期内容是前两篇文章的承接部分。大家可以结合第三篇的【药物的分子结构】和第四篇的【靶标的主要类型和结构特征】阅读。

下面，我们介绍评估药物和靶标相互作用的常用数据库和工具。此部分内容源于对文献 A Comprehensive Review of Feature Based Methods for Drug Target Interaction Prediction【2】第二章节的翻译，请继续阅读！

评估药物和靶标相互作用常用的数据库

药物与靶点的相互作用受很多种因素的影响，例如两种化合物的浓度及其分子间的相互作用。评估药物和靶标相互作用的数据库提供了关于这些药物化合物、靶标蛋白以及它们之间相互作用的不同信息。这些信息可用于高效且精确地预测各种潜在的相互作用【2】。以下列举一些常见的数据库：

1) DrugBank【3】

本数据库涵盖详细药物靶点数据的信息，是注释丰富、易于获取的生物信息学资源。 DrugBank 最近发布的数据库包含 11,123 种药物，其中包括 2,558 种小分子药物、963 种生物技术药物、112 种保健品和超过 5,130 种实验药物。不仅如此，它还包括和这些药物相关的 5,117 个蛋白质序列信息。每个药物拥有超过 20 多个项目的信息，其中包含化学数据以及靶标/蛋白质数据。DrugBank被广泛用于化学家、药剂师、研究人员以及工业和公众领域。

2) KEGG【4】

京都基因与基因组百科全书（KEGG）是一套关于基因组、酶促途径以及生物化学物质的在线数据库。其通路数据库PATHWAY之中记录的是细胞之中的分子相互作用网络以及具体生物所特有的变化形式。除此之外，它还包含各种疾病、药物和化合物的信息。这个数据库进一步分为多个子数据库，如KEGG GENE、KEGG PATHWAY和KEGG DRUG 等。

3) PubChem【5】

Pubchem是有机小分子生物活性数据库，它包含了 9390 万种化合物、2.36 亿种物质和 125 万种生物测定的数据。Pubchem数据库有3个子数据库：Pubchem BioAssay库用于存储生化实验数据，实验数据主要来自高通量筛选实验和科技文献；Pubchem Compound库用于存储整理后的化合物化学结构信息；PubChem Substance 用于存储机构和个人上传的化合物原始数据。

4）UniProt【6】

UniProt是一款专门为蛋白质而开发的开源数据库，包含蛋白质序列和生物功能信息。该数据库整合了 EBI （European Bioinformatics Institute ）、 SIB （ Swiss Institute of Bioinformatics）和PIR（Protein Information Resource）的资源。UniProt主要由这些子库构成： UniProtKB/Swiss-Prot （高质量、手工注释、非冗余的数据库）； UniProtKB/TrEMBL（自动翻译蛋白序列、预测序列、未验证的数据库）、UniParc（非冗余蛋白序列数据库）、UniRef（聚类序列减小数据库，加快检索速度）、Proteomes（为全测序基因组物种提供蛋白组信息）。

5) Pfam【7】

Pfam是一款专门为蛋白质家族而开发应用的数据库，包括蛋白质及其注释信息和序列比对信息。该数据库可以根据家族和结构域对各种蛋白进行分类。在Pfam数据库中，蛋白质的序列比对是通过隐马尔可夫模型开发的。用户可以查看每个蛋白质家族的家族描述、结构和比对方式等信息。

6）SuperTarget【8】

http://insilico.charite.de/supertarget/index.php

SuperTarget 是一个基于网络的结合了药物相关数据、副作用、医疗适应症、药物代谢通路和靶标基因本体论的数据库。目前，该数据集包含 6000 多个靶蛋白、19,600 种药物化合物和 330,000 个关于它们之间相互作用的信息。基于Web的界面提供了药物筛选和目标相似性的选项，还允许用户通过复杂的查询选项查找特定药物或靶标。

7) MATADOR【9】

MATADOR是一个涵盖药物和靶标相互作用信息的数据库。该数据库的优势是通过自动文本挖掘工具整合直接作用和间接作用信息数据。通常来说，药物和靶标的间接作用由基因表达水平的下降或代谢物与药物的结合变化等因素所引起。MATADOR数据库整合了这些信息，可以捕捉到药物和靶标之间最大的相互作用信息数据。

8) GLIDA【10】

GLIDA 是一个专门针对G蛋白偶联受体（GPCR）与配体而开发的数据库。该数据库提供了 GPCR数据、配体数据、GPCR与配体相互作用数据、同源受体关系网以及保守识别区等信息，为新药发现提供了支持。

9）Therapeutic target database (TTD)【11】

Therapeutic Target Database（TTD）是全球第一个提供免费药物和靶标信息的在线数据库，是药物靶标发现和新药开发领域具有国际影响力的数据平台。该数据平台的年访问量超过 15万人次，总访问量达 240 余万人次，年平均被引次数超过200次。随着精准医疗的发展和AI技术的突破，TTD数据库的构建部分满足了相关AI研究的数据需求，为药物设计与新药发现提供了不可或缺的重要支持。目前，该数据库收录了 3500 余个药物靶点，近 4 万个药物分子。

10）STITCH【12】

STITCH是一个化合物-蛋白相互作用的数据库，包含了已知的和预测的相互作用。当前版本涵盖了来自2031个物种的43万个小分子和9643763个蛋白之间的相互作用。STITCH与由同一团队开发的基因关联数据库STRING共享蛋白数据。STITCH收集的数据来自人工注释数据库—如DurgBank、GLIDA、Matador、TTD和CTD；通路数据库—如KEGG、 PID、Reactome和BioCyc；以及实验结果数据库—如ChEMBL、PDSP Ki和PDB。数据库中的每个相互作用都分配了一个分值，以指示其相互作用的概率或结合亲和力。当通过数据库的web搜索一个化合物时，STITCH将列出它的相似化合物和相似性分数。此数据库也可用于化合物靶标预测。

11) ChEMBL【13】

ChEMBL 是人工收集的数据集，包含类药生物活性分子的详细信息特性，提供针对生物活性数据的药物和靶标信息。这些信息可用于药物开发过程中针对先导化合物的发现研究。最新发布的数据库包含超过 297 万个生物测定数据，涵盖了 636,269 种化合物。

12）TDR Targets【14】

TDR靶标数据库通过疾病病原体的各种基因组学和化学数据信息，实现对药物和靶标相互作用的鉴定和排序。用户在使用的过程中，可以通过特定的查询来确定数据的优先级。 TDR Targets 数据库包含 11 种细菌和真核生物的病原体的数据信息，以及超过 800,000 种生物活性化合物的数据信息。

13) PDTD【15】

PDTD数据库包含超过1100个蛋白条目，数据提取自文献和多个在线数据库（如TTD、 DrugBank和Thomson Pharma）。PDTD数据库涵盖超过830种已知或潜在药物和靶标的信息，包括PDB和mol2格式的蛋白和活性位点结构、相关疾病、生物学功能和相关信号调控通路，每个靶标根据疾病分类学和生化功能进行分类。PDTD支持关键词搜索功能，如用PDB ID、靶标名称和疾病名称进行搜索。在PDTD生成的数据集可轻易下载，并可用内嵌式分子可视化工具打开。

14) SIDER【16】

SIDER数据库整合了药物、靶点和药物副作用等信息，为用户提供了一个可以全面了解药物作用及其不良反应的平台。最新版本的数据集包含 1430 种药物、588 种副作用和 140,064 个药物副作用对等信息。它还提供了有关药物适应症的相关信息。

15) Integrity【17】

Integrity 是一个用于药物设计的存储库，它包含有关药物及其相关靶点、疾病和临床阶段的大量信息。在这个存储库中，药物靶标有四个状态：“已验证”（已上市或正在临床阶段测试的药物）、“候选”（不再处于针对某种特定疾病的开发状态）、“探索性”（正在进行生物探索）或“无”。Integrity 中的药物是通过靶标 ID 关联于基因的。

16）NIST Mass Spectral Library【18】

这是一个集合了来自美国国家标准与技术研究院（NIST）等同行编译评审的数据库。它包含各种化学物质的质谱数据。

评估药物和靶标相互作用常用的工具

以上就是本周的学习内容了！我们下周将进入分子模拟的理论基础篇章学习。敬请留意！

参考文献

1】https://zh.wikipedia.org/wiki/酶

2】https://doi.org/10.1016/j.jbi.2019.103159

3】Law, V., et al., DrugBank 4.0: shedding new light on drug metabolism. Nucleic acids research, 2013. 42(D1): p. D1091-D1097.

4 】 Kanehisa, M. and S. Goto, KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic acids research, 2000. 28(1): p. 27-30.

5】Bolton, E.E., et al., PubChem: integrated platform of smallmolecules and biological activities, in Annual reports incomputational chemistry. 2008, Elsevier. p. 217-241.

6 】 Consortium, U., UniProt: a hub for protein information. Nucleic acids research, 2014. 43(D1): p. D204-D212.

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2022年8月12日

跟我学药物设计 | 靶标的主要类型和结构特征

跟我学药物设计

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本期是【跟我学药物设计】专栏第四篇文章，下面就靶标的主要类型和结构特征展开介绍。

靶标的主要类型和结构特征

药物发挥药效，需要与生物体内具有特定功能的生物大分子结合，这个生物大分子就是药物靶标。药物可作用的靶标绝大多数是蛋白质，少量为核酸和糖。那么，它们有什么样的结构特征呢？

01

蛋白质

蛋白质是构成生物体最基本的结构和功能物质，几乎参与了所有生命活动过程。蛋白质的基本结构特征分为四级：一级结构是肽链的氨基酸排列顺序，它是蛋白质生物功能的基础。肽链主链的空间走向（折叠和盘绕方式）构成了蛋白质的二级结构（主要有：α-螺旋、β-折叠和无规卷曲）。在二级结构的基础上，肽链按照一定的空间结构进一步形成更复杂的三级结构，三级结构又进一步形成聚集体结构，称为四级结构。

由于实验解析蛋白结构的局限性，我们迫切需要通过蛋白质一级结构（氨基酸序列）来对高级结构进行预测，并分析其空间结构行使的生物学功能。伴随着生物信息学、计算机技术、数据科学和人工智能的飞速发展，如今这方面已取得突破性成就。2021年7月开源的Alphafold2对大部分蛋白结构的预测精度就达到了空前的准确度【1】，“不仅与实验方法不相上下，还远远超越解析新蛋白质结构的其他方法”。

蛋白质作为主要的药物作用靶标，包括酶（Enzyme）、受体（Receptor）、离子通道（Ion Channel）等多种类型。

蛋白质作为药物靶标的几种常见类型

酶

酶是一类具有催化活性，降低反应活化能，提高反应速率，但不改变反应平衡常数的蛋白质，它参与人体各种化学反应的进行。在疾病的发生过程中，酶是催化生成一些病理反应的介质和调控剂。酶的催化活性可以被多种抑制剂降低，酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥药理作用。由于酶催化反应具有高度专一性，一旦某个反应被证明与某种疾病相关，催化该反应的酶就自然成为潜在的药物作用靶标。同时，酶也会参与药物代谢反应。因此，在药物设计过程中，酶是需要高度重视的一类药物作用靶标。

受体

受体是细胞膜上或细胞内可以特异性识别生物活性分子（信号分子）并与之结合的特殊蛋白质，它把识别和接收的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为G蛋白偶联受体（GPCR，七次跨膜受体）、离子通道受体、单次跨膜受体、核受体等。据统计，大约34%的小分子药物能和 GPCRs结合，因此被认为是最理想的药物靶点。GPCRs是一种能将胞外化学信号传导到胞内的完整膜蛋白，在人体内属于最大的受体蛋白超家族，其成员数量已超过2000，包括多巴胺受体、阿片受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体、组胺受体等。2007年，第一个人体GPCR，即β2肾上腺素受体的高分辨率晶体结构被测定。截止2020年，研究人员已经确定了70个独特的GPCRs，其中有超过 370个结构能在多种构象状态下与不同的配体和受体相结合【2】。所以，我们可以认为药物设计已经进入到了一个能确定掌握GPCRs结构的时代了。

离子通道

离子通道是细胞膜上一些亲水性蛋白质微孔道，它能让特定的离子（如Ca2+、K+）通过，并控制这些离子进出细胞，具有受体的特性【3】。离子通道是一个多样化的跨膜蛋白质家族，穿过离子通道的离子流为膜兴奋性、信号转导和神经传递提供了条件，因此离子通道蛋白在神经系统、心血管等的功能中起着不可替代的作用【4,5】。常见的以离子通道为靶点研发出来的药物有钠通道阻断剂（I类抗心律失常药）奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗哌酮等；以钙通道为靶点的药物有1,4-二氢砒啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂；以钾通道为靶点的阻滞剂有胺碘酮、司美利特、索他洛尔。离子通道蛋白是一类广受欢迎的药物靶点，而且与此相关的疾病很多。因此，更深入地研究离子通道，挖掘其潜在的药物靶点，对于新药的研发有着重要的意义。

02

糖

糖是一类多羟基醛或多羟基酮类化合物和聚合物，它的一级结构远比同级的蛋白质或核酸结构复杂，因此糖类的结构和功能研究在许多方面尚未建立起成熟统一的概念和技术。糖类药物的开发也远远滞后于蛋白质药物和核酸类药物。然而，糖在细胞、生物大分子及其相互之间的信息传递和能量传递中起着不可替代的作用。此外，糖还参与细菌和病毒的感染过程。药物化学家通过改变细菌、病毒或靶细胞的糖组分，抑制细菌和病毒的感染，可以设计出相应的糖类药物。目前市场上有几种基于碳水化合物的药物。其中，BG Medicine Inc.的主要产品BGM Galectin-3是一种用于慢性心力衰竭临床应用的血液检测；La Jolla Pharmaceuticals的主要药物GSC100（以前称为GBC590）是一种复合多糖，具有结合和阻断半乳糖凝集素-3作用的能力。此外， Galectin Therapeutics有两种先导糖类药物——用于癌症免疫治疗的GM-CT-01和用于纤维化的GM-MD-02。探索糖链、疾病与药物三者相互联系的基础科学问题已成为生命科学前沿领域的重大科学命题，糖类物质结构复杂、功能多样，契合复杂疾病治疗标准需求，有望引领治疗复杂疾病的创新前沿。

03

核酸

核酸是一类重要的生物大分子，担负着生命信息的储存与传递，是遗传物质的载体，基因工程操作的核心。后基因时代的药物发现始于基因序列分析，遵循从基因到功能再到药物的流程。随着结构生物学技术的迅速发展，越来越多的DNA、RNA结构以及DNA、RNA与小分子或蛋白质复合物结构已被测定。尤其是RNA，其在生命活动中扮演核心角色，并控制着蛋白质的生物合成，因此成为许多药物研发的重要靶标。

通常来说，以核酸为靶点的药物开发分为直接作用于核酸的调控方式和反义药物间接作用方式。前者的常见药物有烷化剂（环磷酰胺、顺铂）、DNA嵌剂（antisense technology）（米托蒽醌、放线菌素、博莱霉素）和拓扑异构酶抑制剂（喜树碱、伊立替康）。反义技术（antisense technology）是近年来兴起的一种新的基因治疗技术。其中，反义寡核苷酸技术是应用人工合成或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而实现抑制癌细胞增殖的目标，是目前最有可能应用于临床的基因治疗方法【6】。反义技术具有高度靶特异性、设计容易、多样且合成简单的特点，这都是常规药物设计、生产和作用所不可比拟的，因而具有巨大的研究价值。

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下一期，我们将谈谈药物和靶标的相互作用等内容。敬请期待！

参考文献

1.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2

2.Miles Congreve, et al. Cell. [doi:10.1016/j.cell.2020.03.003].

3.Drews, J. Drug discovery:a historical perspective[J].Science, 2000,287(5460):1960— 1964

4.Imming P,Sinning C, Merver A. Drugs, their targets and the nature and number of drug targets[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2006,5(10):821—834.

5.Dunlop, J.; Bowl, M,; Peri, R. High throughput electrophysiology ： an emerging paradigm for ion—channel screening and physiology Nature Reviews Drug Discovery,2008. 7(4):358—368.

6 焦得闯吴爱国邵国利纪术峰 VEGF反义寡核

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2022年8月12日

跟我学药物设计 | 药物的分子结构

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本期是【跟我学药物设计】专栏第三篇文章，我们会围绕药物的分子结构展开介绍。

药物设计的物质基础是药物和靶标。在体内，药物小分子通过与特定生物大分子靶标产生相互作用，达到预期的药效。

药物的分子结构决定了它的物理化学性质，以及与生物大分子相互作用时表现出来的生物学效应。通过对上市药物和候选药物的结构进行分析、归纳，可以获得药物分子结构的一些共同特征，在设计药物分子时参考这些特征，可以有效提高药物研发的成功率。下文介绍药物分子结构的共同特征。

01

手性

目前，临床使用的药物中50%是手性药物，归因于构成药物靶标的基本单元（氨基酸和核苷酸等）都是手性分子。手性药物含有手性中心，它是一对互为实体与镜像的对映异构体（Enantiomer）。对映异构体的理化性质基本相似，但旋光性上的差异会导致生物活性、代谢途径、代谢产物毒副作用上有时存在很大的差别。因此，药物化学家在制备手性分子的过程中需要考虑旋光性导致的差别。在药物研发领域，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究是一个重要组成部分。

手性分子，是化学中结构上镜像对称又不能完全重合的分子。碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维空间结构。当相连的原子或基团都不同时，就会形成两种对称的分子结构。这两种分子物理性质相同，化学性质却可能有很大差异，两者在药力、毒性等方面往往存在差别，有的甚至作用相反。这种情形就像镜子内外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会完全重合，就像左手和右手那样，这两种分子因此具有手性，称为手性分子。它们互为同分异构体，这种异构形式称为手性异构，分为R型和S型。

生物分子都有手性，即分子形式的左撇子（左旋）和右撇子(右旋)。法国生物学家巴斯德发现酒石酸晶体的镜像后，手性分子引起了科学家的极大兴趣。然而，手性分子的形成原因却一直让人迷惑不解。2006年6月16日，英国《自然》杂志的一篇文章称，美国研究人员发现，物质的固 (体)-液(体)相平衡可能参与了生物分子手性的形成。比如，氨基酸固(体)-液(体)相的平衡，可以由刚开始的小小的不平衡导致严重偏向一种手性形式，即左旋或右旋。而这种现象出现在水溶液中，因而也可以解释生命起源以前的左手性和右手性，即为何左右手性数量相当的分子为何会转变成生物分子偏爱一种手性。而物质世界中有活性作用的分子常常是左旋，如左旋糖苷。

手性是生命过程的基本特征，构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。人们使用的药物绝大多数具有手性，被称为手性药物。手性药物和它的对映异构体（简称“对映体”）在药力、毒性等方面往往存在差别，甚至作用相反。20世纪60年代一种称为反应停的药物（一种孕妇使用的镇定剂，已被禁用）上市后导致1.2万名婴儿生理缺陷。后经医学研究发现，反应停药物实际上是两种对映体的混合物，右旋体（R构型）具有镇静作用，而左旋体（S构型）对胚胎具有强烈的致畸作用。该事件引起了人们对手性药物的极大关注。此后数十年，各国对手性药物的上市都提出了严格的要求。手性药物及其对映体的区分，在药物研发中十分重要。

02

类药性

在药物研发早期，药物化学家通过对已知药物的结构和性质特征进行统计分析，归纳总结出一些共性规则用来预判一个化合物能否成为药物。这方面最著名的成果当属1997年辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基（Christopher Lipinski）提出的筛选类药分子的成药五规则（Lipinski’s Rule-of-Five）：

1、氢键供体数不超过5个；

2、氢键受体数不超过10个；

3、亲脂性clogP值不超过5；

4、分子量在500以下；

5、可旋转键数不超过10个【1,2】。

符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中也会有更高的生物利用度。在药物研发领域，里宾斯基五规则常被用于对化合物库的初筛，以期摒除不适合成为药物的分子，从而缩小筛选的范围并降低药物研发成本。但值得注意的是，该规则是针对口服药物提出来的，并不适用所有药物。因而，一些药物化学家仿照里宾斯基五规则提出了用于筛选类先导化合物的五规则。

03

药物分子的共同结构特征

1996年，美国Vertex制药公司的研究人员把药物分子结构类比成“骨架”和“侧链”，他们将一个分子分割为四个单元，即环体系、连接子、侧链和骨架。依据这样的划分，药物化学家就可以在每个单元库之下获得涵盖设计所需的各种化学类型的分子结构库。骨架跃迁方法便是在各种化学类型的分子结构库中，尝试发现具有不同骨架但显示相同或相近药理活性的分子，由此扩大候选活性化合物的数量和多样性。

从生物活性化合物中提取的分子骨架在药物化学中备受关注。骨架跃迁（Scaffold Hopping）策略通过替换分子骨架（核心结构）但保持原有活性的方式有效扩大先导化合物的化学空间。

“骨架跃迁”概念源于计算机技术在新药研究中的应用。它旨在寻找与苗头化合物完全不同的核心结构但仍然保持相同或相似生物活性。通常从已知活性的化合物或天然产物出发，通过计算化学方法改变其核心结构，获得活性相似的新颖结构。该策略被广泛用于创新药物设计。制药行业试图通过骨架跃迁策略发现新颖结构化合物，从而跳出保护，并建立有竞争性的专利。

如今，骨架跃迁的理念已不限于计算方法，药物化学家在使用传统的类似物设计方法的同时，也会会对先导化合物做骨架设计。此外，除了生物活性，也可以考虑其他分子性质。

骨架跃迁的实现方式是在化学知识的基础上修饰或替换核心结构，但是骨架跃迁需要计算框架。从活性化合物提取的骨架可能有着出广泛的结构关系——从化学上非常相似的骨架到与结构无关的骨架。在药物设计中，骨架跃迁的目的在于找到能够具有线性构效关系的替代物【3】。

计算骨架跃迁的最新趋势聚焦于以天然产物和活性化合物为起点的片段替代方法。虽然传统的骨架跃迁计算是在完整的化合物结构上进行的，但是目前已经引入了新的搜索工具和描述符，可用于直接比较骨架和识别有潜力的替代物。在这种情况下，使用骨架相似性评估替代分子或药效团相似性比较，是另一种发现先导化合物的有效方法【3】。

骨架跃迁的发展目前是停滞不前的。迄今为止，骨架跃迁计算和其他计算方法都没有将药物设计提升到一个新的水平。其中一个重要的原因是，当前使用的计算方法的效能不高，对骨架跃迁的本质的了解比较有限，在实际应用中成功率不高。然而，骨架跃迁属于药物设计的核心方法之一，该领域的任何实质性的发展都将引起高度的兴趣。近年来发展迅猛的深度学习技术，有望促使该领域做出突破性进展。

04

配体效率

配体效率（Ligand Efficiency，LE）是指化合物分子中每个重原子对结合能的贡献，它是优化先导化合物或苗头化合物的一个重要指标，影响化合物的物理化学性质和药代动力学性质【4】。就普通的药物小分子而言，化合物的分子量增加往往能带来生物活性的增加。然而，化合物分子量的超量增加会致使水溶性和渗透性等性质变差，从而导致体内吸收不好。因此，研究者提出了配体效率的概念，旨在量化配体中每个重原子对结合能的贡献，从而表征化合物活性的有效性，减少多余原子的存在必要性（奥卡姆剃刀原理）。现在，这一概念已被扩展为包括亲脂性、分子量、极性表面积、理化性质的组合和官能团等其他特性的贡献。

05

彩蛋环节

殷赋科技在生物医药计算领域积累了丰富的经验，并且开发出了简单易用、智能友好的云计算平台，让科研工作者轻松获得计算专家的倾力协助，突破药物设计过程中的计算关卡。

为了和大家增进互动，我们从本期起增设【问答环节】。大家可以在文章下方留言区提出关于研究课题或者使用平台的问题，我们每周精选一个问题展开讨论，并将讨论内容整理发布到公众号上。欢迎你们踊跃提问和留言哦！

今后我们将继续围绕计算机药物设计的主题，展开一系列学习和讨论。欢迎大家持续关注、扫码加群，获得更多资讯。

下一期，我们将谈谈靶标的主要类型和结构特征等内容。敬请期待！

参考文献

1. Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J.Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 23, 3. [doi:10.1016/S0169-409X(96)00423-1]

2.Lipinski, C. A. Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution. Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 337. [doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007]

3.Bajorath J. Computational scaffold hopping: cornerstone for the future of drug design?[J]. Future Med. Chem. 2017 May;9(7):629-631.

4.Hopkins AL, Groom CR, Alex A. Ligand efficiency: a useful metric for lead selection[J]. Drug Discov Today, 2004, 9: 430-431.

关于我们

殷赋科技以先进的分子模拟技术和丰富的科研项目经验，为全国药企、医院、研究所和高校科研单位提供专业的技术服务和一站式解决方案，帮助用户打破学术壁垒，推动跨学科研究。

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2022年8月12日

跟我学药物设计 | 计算机辅助药物设计的起源及发展

跟我学药物设计

殷赋科技团队从上一期开始推出了基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等主题专栏文章。让我们共同夯实基础，开拓思路，在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。

本期是【跟我学药物设计】专栏第二篇文章，我们将对药物研究模式的转变、药物设计思想的起源、计算机辅助药物设计概述和计算机辅助药物设计的发展过程等方面展开介绍。

01

药物研究模式的转变

回顾药物研究的历史，20世纪60年代，药物发现的最主要途径是药物筛选。研究人员通过在动物疾病模型上做实验，筛选出先导化合物，进行作用靶点研究、构效关系分析、结构优化与修饰，进而发现新的化学实体，并开发出新药。20世纪90年代中期至今，随着计算机技术及分子生物学、药物化学和计算化学等学科的发展，药物发现进入了理性设计阶段。药物化学家依据结构生物学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果 , 针对这些基础研究中所揭示的与疾病过程相关的潜在药物作用靶标（酶、受体、离子通道及核酸等），参考药物作用靶点、内源性配体以及天然底物的化学结构特征 ,借助计算机和一些新理论、新方法进行药物分子设计 , 以发现选择性作用于靶点的新药。这些药物往往具有活性强、作用专一、副作用低的特点【1】。合理药物设计（Rational Drug Design）是目前新药研究的主要方向。

02

药物设计思想的起源

药物设计的思想起源于19世纪末，在过去的一百多年，经历了四个里程碑式的发展阶段，现介绍如下：

1） 德国化学家Emil Fischer。他在1894年提出锁钥模型（Lock-and-Key Model），即酶（锁）对底物（钥匙）的专一性源自其几何形状的互补性。这种“锁钥”模型是现代“分子对接”和“基于结构药物设计”思想的起源。

2 ） 德国细菌学家和免疫学家 Paul Ehrlich 。他在 1908 年研究细胞染色时，提出了受体（Receptor）的概念。Paul认为“魔弹”能专一性作用于引起疾病的细菌，并摧毁之，但对患者其它器官无害。这个思想是“化学疗法”的起源，现代“靶向药物”的概念也是由此发展而来的。

3）美国化学家Corwin Hansch。1964年，他在A. C. Brown和 T. R. Fraser 提出的“物质的生理作用是其化学组成和成分的函数”的设想之上提出了基于配体的药物设计思想——定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR），并进一步阐述了这一方法，使得“基于配体的药物设计”成为现实。

4）美国药物化学家Irwin Kuntz。他针对小分子与大分子发生相互作用的方式率先提出了分子对接（Molecular Docking）的概念，并在1982年开发了第一个分子对接软件DOCK, 使得“基于结构的药物设计”成为现实。

03

计算机辅助药物设计概述

计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论为指导，有目的地开发新药。CADD是一个相当大的论题，涉及到结构化学、药物化学、分子药理学、生物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、生理学、病理学、生物物理学、组合化学、量子化学、分子力学、分子动力学、分子图形学、计算化学、化学信息学、生物信息学、X射线晶体学、核磁共振技术、计算机图形技术、数据库技术和人工智能技术等基础学科和应用学科与技术。融合这些学科知识与技术，CADD在药物作用和药理活性预测、药效基团研究、药物构效分析、全新药物设计、高通量虚拟筛选及合成数据库设计等方面展示了强大的威力，大大地提高了药物设计水平，并趋向于定向化和合理化，开辟了广阔的前景【2】。目前，CADD技术几乎覆盖了从靶标识别与确证、先导化合物发现与优化到临床前药物研究与开发的全过程。

04

计算机辅助药物设计的发展过程

计算机辅助药物设计的发展阶段起始于 20 世纪 60 年代 Hansch 提出的定量构效分析方法（QSAR）。早期，药物化学家对疾病靶标结构的知识了解有限，因此发现先导化合物的过程通常是依赖偶然发现和随机筛选。药物设计的思想在这个阶段主要用于对先导化合物进行定向结构修饰，然后进行QSAR分析，以便发现活性更好的衍生物。在这个阶段，药物化学家的经验对结构优化非常重要，因此被称为经验药物设计阶段。

20世纪90年代初期，随着计算机技术的发展和分子图形学的出现，加上结构生物学的兴起，药物设计虽然还是广泛应用于对先导化合物的优化阶段，但是已经发展到基于生物大分子三维结构的药物设计方式。药物化学家采用“锁钥模型”，把药物的化学和生物学特性有机结合起来，合理设计药物，因此这个阶段被称为合理药物设计阶段【3】。

20世纪90年代中期，组合化学和高通量筛选的发展使得药物设计从先导化合物的优化阶段进入到先导化合物的发现阶段。与此同时，计算机虚拟组合化学库设计以及基于分子对接（Molecular Docking）和药效团（Pharmacophore）的数据库虚拟筛选（Virtual Screening）技术使得大量数据可以在计算机上进行预筛选，减少了实验合成和筛选的化合物数量，显著提高了药物研发的成功率。在这个阶段，“类药性”（Drug-Likeness）概念、“五倍率”（Rule-of-Five）经验规则、ADMET（药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性）性质也逐渐被发展出来并被广泛应用到药物分子设计的过程当中【4】。

20世纪90年代中期开始至21世纪初，基因组学、蛋白质组学、生物信息学的发展为药物化学家提供了大量潜在的疾病靶标，药物设计进入到生物学驱动的后基因组时代。药物化学家需要充分研究靶标的生物学功能，并寻找与之匹配的小分子化合物，以便迅速有效地发现新型靶标和新型先导化合物。2010年以来，系统生物学的快速发展，启发了网络药理学、系统药理学等新概念的诞生，为复杂疾病的精准治疗带来了希望。

05

总结

从药物研究模式和设计思想的发展以及计算机辅助药物设计（CADD）的发展历程可以看出，从事药物设计研究需要具备丰富的药物化学相关知识和熟练的药物设计软件使用经验。工欲善其事，必先利其器。殷赋科技在生物医药计算领域积累了丰富的经验，并且开发出了简单易用、智能友好的云计算平台，让科研工作者足不出实验室，便能得到计算专家的倾力协助，突破药物设计过程中的计算关卡。今后我们将继续围绕计算机药物设计的主题，展开一系列的学习和讨论。欢迎大家持续关注、扫码加群，获得更多资讯。

下一期，我们将谈谈药物和靶标的分子结构和特征等内容。敬请期待！

参考文献

[1] Hubbard R E. Can drugs be designed. Curr Opin Biotech., 1997. 5:1139.

[2] Bajorath J. Computer-aided drug discovery [version 1]. F1000Research 2015, 4:630

[3] Gane P J, Dean P M. Recent advances in structure-based rational drug design. Curr. Opin. Struct. Biol., 2000, 10:401-404.

[4] Lipinski C A, Lombardo F, Dominy B W, et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Del. Rev., 1997, 23: 3-25.

[5] https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113705

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2022年8月12日

跟我学药物设计 | 药物研发的过程和药物设计的意义

跟我学药物设计

从这一期开始，殷赋科技团队将陆续推出基础学习、经典阅读、计算方案、案例讨论、科研时事等专题文章，帮助大家夯实基础，开拓思路，在殷赋云计算平台上做出更好的科研成果。本期是【跟我学药物设计】专栏第一篇文章，我们将对药物研发的过程和药物设计的意义展开介绍。

01

药物研发的过程

现代药物的研发是一个从基因到药物的研究过程，通常经历药物研究和药物开发两大阶段，需要耗费1-3年时间和2亿美元。药物研究阶段起始于新靶标的发现（Target Discovery），研究人员从基因研究开始，依靠大量实验数据获得与疾病相关的基因，进一步发现相应的蛋白，然后寻找与疾病相关的药物靶标，再对它们进行靶标验证（Target Validation）。在这个基础上，研究人员运用结构生物学手段，解析靶标的三维结构，发现和优化先导化合物（Lead Compound Identification and Optimization），获得成药性比较好的候选药物。先导化合物的发现和优化是创新药物研究成败的关键。

药物开发阶段需要经历临床前研究（Preclinical Development）和临床一、二、三期研究（Clinical Trials）后才能最终上市[1]。临床前研究包括药物合成、体内活性测试、生物利用度、药动学性质以及安全性研究。临床一期研究通常需要对20-80位健康受试者进行药物耐受性和有效剂量的评估。临床二期研究需要对100-300位患者进行初步的药物安全性和疗效的评估。临床三期研究则在多个医疗中心对1000-5000位患者进行药物的有效性、安全性以及长期服用药物后的副作用的评估。完成前三期研究后，药物可以正式上市。上市后，为了进一步完善药物在人身上的应用评估，还需要投入第四期扩大性临床研究。药物开发的整个阶段一般需要耗费7-9年时间和大概10-26亿美元。

02

“卡托普利”的诞生

下面，我们通过经典抗压药“卡托普利”的设计实例来说明药物的研发过程。卡托普利是一款治疗高血压的药物。按照药物研究的流程，第一步就是研究疾病产生的机制并确定合适的药物作用靶标。英国药理学家John Vane通过系统研究发现肾素-血管紧张素系统与高血压的形成密切相关，在比较分析了多个作用靶标之后，确认血管紧张素转化酶（ACE）为降压药物的作用靶标【2】。

确定了靶标之后，第二步就是要寻找能作用于ACE的先导化合物【3】。研究人员在蛇毒中发现了一种降血压物质，并将其命名为替普罗肽（Teprotide)。

与此同时，研究人员还合成了几个替普罗肽的类似肽，并发现C端的氨基酸序列为Phe-Ala-Pro 时，其抑制ACE的活性很好。在这个基础之上，研究人员继续研究ACE的结构，并构建了ACE 的活性位点模型，发现了氨基酸残基为L-Pro的羧基烷烃酰基拟肽小分子类似物的抑制活性最好。科研人员对先导化合物进行了大量的结构修饰，并最终获得卡托普利这个结构简单但抑制活性高的药物，由此开发出一类全新的高血压治疗药物【4】。

03

药物设计的意义

迄今，临床上仍有大量疾病缺乏安全有效的治疗药物。这种情况一方面源于新疾病的出现，比如自2019年至今肆虐全球的新型冠状病毒肺炎（COVID-19），另一方面源于对已知疾病缺乏对症的药物，例如癌症。因此，新药的研发非常重要。

新药的发现是一个高投入、长周期、高风险的过程，可谓步步荆棘、道阻且长。在二十世纪早期，药物的发现主要依靠疾病表型筛选，通过偶然发现和随机盲目的大规模筛选来实现。这种方法周期长、效率低。到了二十世纪末期，药物分子设计理论和技术的发展，在很大程度上改善了这一现状。药物化学家以疾病靶标和已知活性化合物的结构、性质及其相互作用等先验知识为指导，用理性设计的方法取代随机盲目的大规模筛选模式，有目的地开发新药。这种方法节省了新药创新工作中的人力物力，显著提高了新药研发的效率和速度。

下一期，我们将谈谈药物设计思想的起源、研究模式的转变以及计算机辅助药物设计等内容。敬请期待！

参考文献

[1] Horizny, C, The drug discovery process. https://www.taconic.com/taconic-insights/quality/drug-development- process.html

[2] Ng K K F, Vane J R. Conversion of angiotensin I to angiotensin II. Nature, 1967, 216:762-766

[3] Wermuth,CG. The Practice of Medicinal Chemistry (3rd Ed), 2008.

[4] Opie, Lionel H.,and Helmut Kowolik. “The discovery of captopril: from large animals to small molecules.” Cardiovascular Research 30 (1995): 18-25. DOI: 10.1016/S0008-6363(95)00006-2

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