博客文章

微信学术交流群之聊天记录(1)

以下内容来自殷赋学术交流群,由小殷收集整理,希望对大家有所帮助。

虚拟筛选相关

A:问一下,贵公司有没有关于虚拟筛选的在线培训课程?

小殷 :没有呢。不过今年平台会上线虚拟筛选功能,届时会针对此功能进行免费培训。

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蛋白-小分子对接

 1.项目说明

采用分子对接技术研究化合物1与受体PARP1的结合模式(图1)。

图1.化合物1的化学结构

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高质量PyMOL作图教程

 

前言

上一期,小编教大家使用殷赋云计算平台(http://cloud.yinfotek.com)重现了一篇2018年文献《【文献重现】D715-2441 抑制剂与PB2蛋白的结合模式研究》的分子对接计算结果。然而,要发表高质量SCI文章,还需要制作高质量的Figure。本期,我将带大家使用PyMOL软件(搭配Photoshop、MS Powerpoint)绘制D715-2441与PB2cap的结合模式图。

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PyMOL及其插件安装教程

在微信公众号(殷赋科技)首页回复“pymol”,即可获得以下软件、插件的百度云分享链接。

安装PyMOL软件

PyMOL软件是一款用Python语言开发的开源的分子三维结构显示软件,被广泛运用于科学研究与教育领域。它由Warren Lyford DeLano开发,现由Schrodinger公司提供技术支持。

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【文献重现】D715-2441 抑制剂与PB2蛋白的结合模式研究

 

【前言】

从本期起,小编将带领大家使用殷赋云计算平台(http://cloud.yinfotek.com/)来做一系列计算“文章”。这一期咱们来重现一篇2018年文献[1]的计算结果,看看作者是如何运用分子对接技术来阐明机理、升华文章的。该文献影响因子4.6,是典型的“实验+计算”模式,比较接近大多数科研人员的研究现状,只要熟悉这种模式,稍加努力即可发表同等水平的论文。

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蛋白质晶体结构与药物发现(5)

蛋白质晶体数据的收集:

蛋白质晶体平均含有50%的溶剂,如果暴露于空气中,它们会干燥并分解。此外,当在室温下暴露于高强度X射线时,由于辐射损伤,它们会非常快速地失去衍射能力。为了延长晶体使用寿命和改善数据质量,X射线测量现在通常在80-110 K下进行。晶体首先安装在10-20微米尼龙环上,然后浸入液氮中快速冷冻。为了防止形成冰晶,通常有必要向周围的母液中加入冷冻保护剂如甘油,低分子量聚乙二醇或高盐。

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蛋白质晶体结构与药物发现(4)

蛋白质 – 配体复合物的结晶

在药物设计中,蛋白质晶体学的一个重要方向是测定蛋白质—配体复合物的晶体结构。如果配体是相对较小的分子,通常可以通过将不含有配体的蛋白质浸泡在含有配体的母液中来获得复合物的晶体结构。蛋白质晶体中含有溶剂通道,通常足够大,允许配体扩散到其结合位点。浸泡实验需要的化合物很少(1 μmol化合物通常足够),但化合物在结晶条件下的溶解度通常是一个问题。

由于晶体的高蛋白质含量特性,通常要求配体浓度在0.5-5.0 mM范围内。经典的浸泡实验方案一般使用在合适的有机溶剂(如二甲基亚砜)中制备浓缩的(50-100 mM)配体母液。然后将该溶液与结晶缓冲液混合成最终浓度高达5%的溶剂,并将几微升该混合溶剂加入到蛋白结晶液中(如下图所示)。

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蛋白质晶体结构与药物发现(3)

蛋白质晶体学基本原理和方法

1、什么是蛋白质晶体?

与其他有机或无机化合物晶体结构一样,蛋白质晶体结构是由相同的蛋白质分子或蛋白质分子复合物在空间中有序排列,从而构成的规则的3D阵列(如下图所示)。根据蛋白质晶体结构排列的对称性,晶体中的所有分子相对于晶格具有有限数量的独特取向。蛋白分子通过在晶格中的有序排列,将单个分子的衍射值叠加,最终获得足以测量的衍射强度,其中晶格起到放大器的作用。

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蛋白质晶体结构与药物发现(2)

蛋白质晶体结构对药物发现的贡献:

治疗镰状细胞疾病的药物是第一类通过X射线分方法分析蛋白-小分子结合模式的药物。这些开创性研究激发了通过基于结构的方法设计改进化合物的首次尝试。不久之后,通过这种研究方法,开发出卡托普利,一种抗高血压药物,也是市场上销售的第一种口服的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。这为药物研究开创了一个新纪元,也是第一次,药物是根据蛋白质晶体结构信息进行合理设计,因此提供了基于结构的方法的有效性的第一个有力证明。

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蛋白质晶体结构与药物发现(1)

前言:

基于靶点的现代药物研究方法在很大程度上依赖于在分子水平上对所研究靶点的透彻了解。因此,结构生物学对药物研究产生了深远的影响。目前,蛋白质结构信息已被应用到临床前研究的各个阶段:从目标识别的初始阶段选择合适的体外试验进行设计和验证,选择合适的命中/先导发现策略,以及整个先导化合物优化阶段。结构生物学对药物开发的影响如下图所示。

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